Att förutspå kliniska vinster och bieffekter av centralstimulantia vid ADHD hos barn

Först och främst undrar jag om du kan berätta lite om dig själv?

Bild

-Vid 25 års ålder blev jag färdigutbildad psykolog vid Oslos universitet. Jag flyttade till Halden, där jag bor än idag, nära den svenska gränsen, och arbetade i många år som skolpsykolog innan jag så småningom rörde mig mot barnpsykiatri. Mitt yrkesintresse har alltid primärt varit kognitiva och beteendemässiga funktionsnedsättningar hos barn. År 2000 började jag som deltidskonsult vid Nationella kompetenscentret för ADHD, Tourettes syndrom och narkolepsi (NK), och träffade där högt kvalificerade och inspirerande yrkesverksamma från alla nordiska länder, inklusive medlemmar i GNC-gruppen. Denna nordiska grupp utvecklade 5-15-formuläret för ett brett spektrum av funktionsnedsättningar. Jag blev inbjuden att ingå i den gruppen, och vi arbetar fortfarande för att förbättra detta viktiga och ideella verktyg.

 

Hur kom du in på forskning?

-Den nordiska gruppen inspirerade även forskaren inom mig, vilket för 12 år sen fick mig att påbörja min doktorandutbildning. Min huvudsakliga drivkraft var att göra en studie på EEG-biofeedback (neurofeedback) inom ADHD. Av flera skäl har mitt fokus sedan dess skiftat mot EEG-baserade metoder som kompletterande diagnostiska verktyg vid ADHD, och hur sådana metoder kan hjälpa oss att förutspå svar på medicinering med centralstimulantia vid ADHD.
Under mina år som doktorand studerade jag deltid på Norges teknisk-naturvetenskapliga universitet (NTNU) i Trondheim. En av mina handledare där var professor Juri Kropotov från St. Petersburg. Han introducerade NTNU för metoder baserade på EEG/ERP (händelserelaterade potentialer), och tillämpade WinEEG-programmet som han och hans kollegor utvecklat vid Institute of the Human Brain i St. Petersburg, alltså platsen där Pavlov gjorde sina berömda hundexperiment för många år sedan.

Kan du kortfattat beskriva dessa EEG/ERP-metoder?

-EEG (elektroencefalografi) används för at registrera elektrisk hjärnaktivitet, och används oftast av neurologer på jakt efter tecken på hjärnpatologi som till exempel epilepsi. Vår användning av EEG är annorlunda. Vi letar efter mönster som förknippas med mentala tillstånd, som fokuserad uppmärksamhet eller diagnostiska kategorier. EEG-signalerna bearbetas elektroniskt och jämförs med en databas, en metod som kallas QEEG (kvantitativt EEG). WinEEG är ett program som vi använder för registrering av EEG, för uträkningar, och jämförelser med databasen. I vårt paradigm registrerar vi EEG i tre minuter med ögonen stängda, tre minuter med ögonen öppna, och sedan under ett 20 minuter långt uppmärksamhetstest (ett så kallat go/no-go-test, där personen svarar på visuella stimuli genom att trycka eller avstå från att trycka på en knapp). ERP, alltså händelserelaterade potentialer, är elektriska signaler som extraherats från EEG:et under testet, och speglar olika steg i hjärnans bearbetning av information, från tidig registrering av stimuli till identifiering av de avsedda bilderna, sedan vidare från förberedelse av svar till antingen svar (”go”) eller hejdande av förberett svar (”no-go”).

Vad är det för koppling mellan din kliniska erfarenhet och din forskning?

-I vår neuropsykiatriska klinik hade vi i många år använt tester som prövade uppmärksamhet, finmotorisk koordination och korttidsminne/korttidsinlärning, med och utan medicinering, och använde sedan dessa som komplement till skattningsskalor för att utvärdera hur väl personer med ADHD svarade på medicinering. Utifrån litteraturen på området och klinisk praxis vet vi att man kan se betydande skillnader mellan skattningar från föräldrar, lärare och patienterna själva. Dessutom vet vi att så många som 30% av patienter med ADHD inte får klar positiv effekt av centralstimulantia, oftast metylfenidat. Akuta bieffekter (sömnlöshet, minskad aptit, negativa känslor osv) är hanterbara i de flesta fall, men de är ganska vanliga och kräver nära uppföljning.

-I vår neurofeedback (NF)-studie letade vi även efter behandlingsinducerade förändringar i uppmärksamhetstester, EEG-parametrar och ERP för de som behandlats med NF samt för den matchade kontrollgruppen som behandlats med centralstimulantia. Vi fann inga betydande förändringar i NF-gruppen. De medicinerade respondenterna (RE) förbättrade sina uppmärksamhetsresultat, och ökade amplituden på ERP-komponenten P3 no-go, vilket anses spegla fördelning av uppmärksamhetsresurser och/eller hämningar. Denna förändring i P3 no-go observerades inte bland icke-RE eller bland de som behandlats med NF. Överflödig aktivitet av långsamma vågor (theta) på EEG kännetecknar 30-50% (Kropotov 2016, Ogrim 2012), och de flesta NF-protokoll för ADHD siktar på att minska denna aktivitet. Dessutom rapporterar vissa studier att överflödig theta predicerar positivt svar på centralstimulantia. Mot bakgrund av detta implementerade vi ett kliniskt forskningsprojekt där vi ersatte våra gamla testprocedurer med WinEEG-metodologi. Vi utgick från hypotesen att vi genom att kombinera resultat från uppmärksamhetstest med data från kvantitativa EEG och ERP bättre skulle kunna förutspå hur individer skulle svara på medicinering.

-Vår första publikation fokuserade på predicerande faktorer för akuta bieffekter (SE), baserat på ett test som genomfördes utan medicinering. SE-gruppen hade snabbare reaktionstid på testen, starkare ERP som speglar känslomässig aktivering, och uppmärksamhetsresultat som låg närmre normala värden än inom icke-SE-gruppen.

-I en andra studie fann vi att respondenter (RE) hade mindre P3 no-go-amplituder, mer theta-aktivitet och mer avvikande uppmärksamhetsresultat än icke-RE hade. Gruppen med icke-RE verkade avvika mer i en bakre ERP-komponent, vilket antagligen speglar problem med högre perceptuella processer.

-Nästa studie bestod av patienter som hade genomgått två tester innan den fyra veckor långa medicinska prövningen skulle påbörjas, varav det sista testet gavs på en enkel dos av centralstimulantia. Vi fokuserade på enkeldos-förändringar i uppmärksamhetsresultaten och på ERP som predicerande faktorer för kliniska vinster i vardagen. Enkeldos-testet förbättrade våra förutsägelser jämfört med förutsägelser som endast baserats på ett test.

-I vår sista studie, som nyligen antogs för publicering i Clinical EEG and Neuroscience, kombinerar vi alla variabler som i betydande utsträckning särskiljer mellan RE och icke-RE samt SE och icke-SE till att skapa två olika index – ett för att förutspå kliniska vinster och ett för att förutspå bieffekter. Effektstorleken för kliniska vinster var d = 1,86 och d = 1,08 för bieffekter.

Du nämnde ”innovationsprojektet”, kan du berätta för oss om det?

-Baserat på våra data verkar det som att kliniska data och risk för akuta bieffekter kan förutspås med kliniskt meningsfull träffsäkerhet. Vi menade att denna metod borde erbjudas till alla patienter på alla samarbetande kliniker under en ettårsperiod. Vi ansökte om samt mottog innovationsanslag från Helse Sørøst (den största av de fyra hälsoregionerna i Norge). Patienter (8–17 år gamla) som diagnostiserats med ADHD som man beslutat att låta ingå i medicinsk prövning ges två tester; det sista av dessa ges på en enkel dos centralstimulantia, innan man påbörjar en typisk fyra veckor lång medicinsk prövning. Baserat på dessa två tester kan den förskrivande läkaren/lokala öppenvårdskliniken och föräldrarna få en rapport som uppskattar sannolikheten för kliniska vinster och risken för bieffekter. Vi vill betona att alla förutsägelser innehåller ett mått av osäkerhet, och att en standardprövning bör genomföras. När vi förutspår begränsade vinster eller risk för bieffekter, råder vi läkaren att följa patienten extra noggrant. Om negativa förutsägelser skulle bekräftas föreslår vi att man antingen byter till en annan medicinering som inte baseras på metylfenidat, eller förlitar sig fullständigt på icke-farmakologisk behandling.

-En andra grupp har också bjudits in till projektet: patienter med ovissa effekter av pågående medicinering trots åtkomst till standardhjälp och -stöd. Resultat från jämförelsen av de två testerna, med och utan medicinering, rapporteras till läkaren och föräldrarna/patienterna för att hjälpa dem avgöra huruvida de vill fortsätta använda, byta, eller upphöra medicineringen.

-Föräldrar och lärare fyller i varsin skattningsskala innan den medicinska prövningen påbörjas, samt efter två månaders behandling. Öppenvårdsklinikerna/förskrivande läkarna/föräldrarna ombes utvärdera proceduren för varje patient. Förbättrades kvalitén på den medicinska prövningen? Minskades tiden som krävdes för att hitta bästa möjliga behandling? Bekräftades förutsägelserna rörande kliniska vinster och bieffekter? Dessa data kommer att användas i utvärderingen av projektet.

Vad tror du att detta projekt kommer att ha för inverkan på framtiden?

-Som forskare är jag förstås intresserad av träffsäkerheten i våra predicerande faktorer när de tillämpas på ett nytt urval. Vi hoppas även att utvärderingarna från kliniker, föräldrar och patienter visar sig vara positiva, dvs förbättrad kvalité på medicinska prövningar och minskad tid för att hitta bästa möjliga behandling. Varje test tar ungefär en timme. Tid för skattning samt rapportskrivning uppskattas två timmar. Vi anser det vara kliniskt meningsfullt att lägga fyra extra timmar på att öka kvalitén och minska den tid som läggs på (misslyckade) försök, alltså ”trial and error”.

-Med mer data skulle våra predicerande faktorer bli mer tillförlitliga. I framtiden hoppas vi kunna säga, med utgångspunkt i rena data, att metylfenidat är/inte är rätt medicin för patienten i fråga. För icke-RE och metylfenidat hade man kunnat gå ett steg längre: han/hon är nog en bra kandidat för behandling med medicinering X.

Du är även inblandad i ett biomarkör-projekt. Hur har det kopplats till innovationsprojektet?

-Jag är handledare och medarbetare i doktorsprojektet som min kollega Linda Häger, neuropsykolog och medlem i GNC-gruppen, ägnar sig åt. Projektet heter ”EEG-baserade kompletterande biomarkörer för barn med ADHD och autismspektrumtillstånd”. Det här är delvis en annan historia, men ett framtida scenario hade kunnat vara att WinEEG-testproceduren kan användas som komplement för att ställa diagnoser. För patienter som diagnostiserats med ADHD och råtts att prova medicinering, hade detta test kunnat vara det första av två, på det sätt som beskrivits ovan. En specialiserad klinik/enhet kommer att behövas då också för kvalificerad personal.

Hur kommer detta att påverka framtida forskning?

-Jag tror att jag under resten av min karriär som forskare kommer att fokusera på EEG/ERP-baserade metoder i förhållande till ESSENCE.