Antisekretorisk Faktor vid inflammation och sekretionsrubbningar – vilka är verkningsmekanismerna?

Antisekretorisk faktor (AF) är ett 43 kD kroppseget protein med antisekretorisk och antiinflammatorisk effekt. AF identifierades och klonades (1995) i vår forskningsgrupp och vi har sedan dess arbetat med att undersöka AF:s egenskaper och funktioner i kroppen.

De flesta av kroppens celler innehåller AF, och AF kan också påvisas i plasma och bröstmjölk. AF föreligger till största delen i en inaktiv form hos den friska människan. Vid diarrétillstånd aktiveras AF, och den ökade AF-aktiviteten bidrar till att tarmsekretionen normaliseras och diarrén upphör. AF ingår således i kroppens försvarssystem mot infektioner och störningar i kroppens vätskebalans. AF ingår i det medfödda immunsystemet. AF aktiveras genom verkan av bakterietoxiner, men AF aktiveras även genom intag av speciella födokomponenter. Vi har visat att ett kosttillskott i form av Special Processade Cerealier (SPC-Flakes®) ökar AF-aktiviteten i plasma.Preformerat aktivt AF kan också tillföras direkt genom intag av en äggdryck framställd från äggula med hög halt av AF (Salovum®). Människor med nedsatt motståndskraft, såsom kroniskt sjuka och spädbarn, kan ha svårigheter att på ett effektivt sätt aktivera AF, till exempel vid diarrétillstånd. Dessa patientgrupper kan ha god nytta av AF-terapi, antingen i form av AF-aktiverande kost, SPC-flakes, eller genom intag av aktivt AF i form av Salovum®.

Kliniska studier har visat att AF-terapi kan minska sjukdomssymptomen vid inflammatorisk tarmsjukdom, dvs. ulcerös kolit och Crohns sjukdom, samt vid diarrétillstånd av olika ursprung. Även vid yrselsjukdomen Menieres sjukdom har AF-terapi visats vara av stort värde. Speciellt glädjande är att denna form av behandling har varit framgångsrik vid behandling av spädbarnsdiarré i Pakistan, vilket visar att behandlingen fungerar även i låginkomstländer. Såväl SPC-Flakes® som Salovum®, är kosttillskott som enligt läkemedelsverket är klassade som ”mat för specifika medicinska ändamål”/”Food for Specific Medical Purposes”. De kan enkelt infogas i den sedvanliga kosten. Hittills har några biverkningar i medicinsk mening inte uppträtt.

Den aktiva sekvensen som förmedlar AF:s effekter är en 8 aminosyror lång N-terminal peptid. En något längre peptid, AF16, är mer stabil och därmed användbar för experimentella studier. Liksom det hela proteinet hämmar AF-16 koleratoxin-inducerad diarré.

Djurförsök har visat att AF-16 tillfört intranasalt eller intravenöst minskar vävnadstrycket i solida tumörer. Ett minskat vävnadstryck skulle kunna förbättra inflödet av cytostatika in i tumörvävnaden och därmed förbättra behandlingseffekten. Då AF16 även visade sig kunna minska den intrakraniella tryckökningen i en råttmodell för traumatisk hjärnskada genomfördes en klinisk behandlingsstudie vid Neurokirurgen SU, där patienter med traumatisk hjärnskada behandlas med Salovum® som tilläggsbehandling.

Det positiva resultatet av denna studie ledde till att AF-16 nu, efter genomförd Fas I studie, genomgår en Fas II studie där effekten av AF-16 undersöks vid traumatisk hjärnskada med hjärnödem.

Våra kliniska studier visar således att de olika formerna av AF-terapi är av stort värde som tilläggsbehandling vid en rad vanligt förekommande sjukdomar. Det är emellertid fortfarande oklart hur AF i detalj på cellulär nivå utövar sina positiva kliniska effekter. För att denna kostbehandling ska finna mer allmän acceptans och förtroende bland patienter och myndigheter är det därför nödvändigt att finna verkningsmekanismerna för AF.

Det fortsatta arbetet syftar därför till att klarlägga en möjlig verkningsmekanism för AF/AF-16. Resultaten från de prekliniska och kliniska studierna har lett till hypotesen att GABA/ GABA-receptorer kan vara involverade i verkningsmekanismen.

Autoradiografi visar att injicerat 14C-AF-16 binder in till främst magtarmkanalens slemhinnor, exokrina pancreas, perifera ganglier, hippocampus, plexus choroideus och adenohypofysen. I samtliga dessa organ uttrycks olika former av GABA-receptorer. I elektrofysiologiska studier på skivor från råttans hippocampus har vi funnit att AF-16 kan påverka GABA(A) receptorer utan att vara en direkt antagonist eller agonist. En liknande effekt kunde påvisas i hippocampus hos djur som före in vitro- försöket ätit AF-aktiverande foder. I samarbete med Aroldo Cupello och medarbetare i Genua undersöks effekten av AF-16 på odlade graulära celler från råttans lillhjärna. Resultaten av dessa studier tyder på att AF-16 modifierar effekten av GABA på dessa nervceller genom att interagera eller binda till GABA-A receptorns α6-subenhet. Immunhistokemiskt finner man ett högt uttryck av α6-enheten i cerebellums granulära lager. Kliniska studier visar att AF-terapi har god effekt vid Menieres sjukdom, speciellt vad avser yrselkomponenten av sjukdomen. Den goda effekten av AF skulle alltså kunna ske via α6-receptorn på nervceller i lillhjärnan, då dessa celler deltar i regleringen av balanssinnet. Fortsatta studier rör hur i vad mån AF:s interaktion med α6-subenheten av GABA-A receptorn kan förklara kända effekter av AF i olika experimentella system.