Henrik Jespersen - Via musmodeller till kliniska studier för ökad överlevnad vid ögonmelanom
Henrik Jespersen disputerade den 21 februari vid avdelningen för onkologi institutionen för kliniska vetenskaper, Sahlgrenska akademin.
Titel på avhandlingen: Translational studies of metastatic melanoma in the era of immunotherapy - from humanized mouse models to clinical trials
Via musmodeller – till kliniska studier för ökad överlevnad vid ögonmelanom
Immunsystemet skyddar kroppen från inkräktare, och kan även känna igen cancerceller som främmande celler. Under senare år har man nu kunnat identifierat flera bromssystem som hindrar immunsystemet från att hålla cancercellerna under kontroll. Det finns läkemedel idag, framförallt så kallade PD-1 hämmare, som inaktiverar dessa bromsar och kan ge immunsystemet förmågan att döda cancerceller. Denna sorts immunterapi har varit banbrytande för en rad cancerformer, i synnerhet metastaserat melanom.
- PD-1 hämmare kan till och med få tumörerna att helt försvinna, men tyvärr har flertalet patienter liten eller ingen nytta alls av behandlingen. Vid melanom i ögat, uvealt melanom, där cirka hälften av patienterna utvecklar metastaser, har i regel varken PD-1 hämmare eller andra cancerläkemedel effekt, berättar Henrik Jespersen, onkolog med huvudsaklig inriktning mot melanom, på Jubileumskliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset.
Avatarmöss bär på patienternas tumörceller och immunceller
Det övergripande målet med hans forskning är att använda musmodeller för att hitta nya immunterapier till patienter med metastaserad melanom.
- För att bättre kunna studera immunterapier har vi utvecklat en modell där så kallade avatarmöss bär på individuella patienters tumörceller och immunceller. Mössen har också använts för att testa genetisk modifierade T celler (CAR T celler) mot melanom, med lovande resultat.
Andra fynd tyder på att så kallade HDAC hämmare (ett epigenetisk* läkemedel) kan förstärka effekten av immunterapi med PD1-hämmare, och omprogrammera dolda cancerceller så att de blir synliga för immuncellerna. På så vis göra de att immunterapin fungerar.
- Vi startade därför en klinisk läkemedelsstudie, PEMDAC, för att testa denna kombination på patienter med metastaserat ögonmelanom. Från hela landet deltar och behandlas totalt 29 patienter med denna ovanliga diagnos, och det har visat sig att vissa har en ihållande nytta av behandlingen. Vi hoppas nu kunna identifiera vad som särskiljer dem, från de där behandlingen inte har samma effekt.
Lovande behandling för melanom
Han tror att deras immuniserade avatarmöss kan bli ett bra verktyg för att kartlägga några av de mekanismer som ligger bakom effekt och resistens mot immunterapi, samt för att testa nya immunterapier, eller kombinationer av terapier.
- Vi visade sedan att immunceller, så kallade CAR-T celler, som blivit genetisk modifierade för att känna igen ytproteinet HER2**, effektivt dödar melanomceller, även ögonmelanom. Avatarmössen har redan använts för att utveckla denna form av cellbehandling, och vi jobbar nu vidare för att patienter ska kunna få tillgång till denna behandling i en klinisk studie.
En viktig lärdom under avhandlingens gång, har varit att det faktisk är möjligt att ta en idé hela vägen från labbet till en läkemedelsprövning för patienter.
Ordförklaring:
* Epigenetiska läkemedel - påverkar hur cellers olika gener uttrycks eller tystas
**HER2 är ett protein - som finns på ytan hos de flesta av kroppens celler. Proteinet styr hur cellen växer och delar på sig. Proteinet kan drabbas av en genmutation som får cancercellerna att producera många fler HER2-proteiner än normalt, detta leder till ökad celldelning och tumörtillväxt. (Källa Novartis)
Huvudhandledare: Lars Ny
Bihandledare: Jonas Nilsson, Peter Naredi
Opponent: Alexander Shoushtari, Weill Cornell Medical College, New York, USA
Betygsnämnd: Inger Gjertsson, Eva Angenete och Mef Nilbert