Inflammatoriska hudsjukdomar, genodermatoser och hudlymfom

Introduktion

Vi arbetar med att behandla, förebygga och undersöka olika aspekter av psoriasis som är en kronisk, systemisk, inflammatorisk och immunmedierad sjukdom där både genetiska och livsstilsfaktorer spelar en viktig roll i sjukdomspatogenesen. Psoriasis är inte begränsad till huden utan kan även innebära en generaliserad inflammatorisk sjukdom med ökad risk för ledsjukdom och metabola komplikationer som diabetes, hjärt-kärlsjukdom och fetma som utgör ett av huvudsymptomen. Psoriasis kan förbättras eller försämras av ett brett spektrum av yttre och inre faktorer och därför detta kan användas för att undersöka patogenes samt utveckla prevention och behandling.

Vi undersöker hur inflammation och därtill följande symptom vid psoriasis påverkas av psoriasisspecifika behandlingar och fetmakirurgi. Vårt forskningsprogram omfattar såväl registerstudier som kliniska interventionsstudier. Genom att använda biokemiska och molekylärbiologiska metoder samt nya avancerade avbildningstekniker kan vi studera huden och dess metabola och immunologiska processer.

De studier som är pågående eller planerade syftar till att vara vägledande för att finna de mest effektiva preventiva och behandlande åtgärderna vid psoriasis.

Bakgrund

Psoriasis drabbar 2-3 % av svensk befolkning. Psoriasis är inte begränsad till huden utan är associerad med betydande samsjuklighet såsom psoriasis artrit och metabolt syndrom. Övervikt och metabola syndromet (hypertoni, hyperlipidemi, obesitas och diabetes) är vanligt förekommande hos patienter med psoriasis. Höga blodfetter och rubbad metabolism av kolesterol och triglycerider finns ofta hos dessa patienter. Obesitas kan medföra svårare psoriasissjukdom och göra att patienter kan svara sämre på sin behandling.(1,2) Å andra sidan är övervikt och fetma ett stigande hälsoproblem där det finns växande behov av preventiva och behandlingsmöjligheter.

Det finns olika typer av psoriasis, dock plackpsoriasis är den vanligaste formen (ca 90%).  För bedömning av svårighetsgraden av psoriasis används inom specialistvården olika skattningsinstrument såsom PASI (Psoriasis Area and Severity Index), BSA (Body Surface Area), PGA (Physician`s Global Assessment) och DLQI (Dermatology Life Quality Index). PASI är det mest använda verktyget som baseras på en bedömning av lesionernas utbredning och svårighetsgrad (skala 0-72). Med hjälp av dessa instrument brukar mild, måttlig respektive svår psoriasis definieras.

• Mild psoriasis PASI < 3, PGA <2, BSA < 3, DLQI ≤ 5
• Måttlig psoriasis PASI 4-10, PGA =3, BSA 3-10, DLQI 6-10
• Svår psoriasis PASI > 10, PGA=4, BSA > 10, DLQI > 10

Behandlingen mot psoriasis utgörs av kortisonkrämer, kalcipotriolkräm (vitamin D preparat), ljusbehandling med UVB och systemiska behandlingar med per orala immunomodulerare (till exempel metotrexat (MTX)) eller subkutana biologiska läkemedel (till exempel etanercept som är en tumor necrosis factor-αlpha-hämmare (TNF-α-hämmare). Beslut gällande psoriasisbehandling baseras på bedömning av sjukdomens svårighetsgrad, förekomst av samsjuklighet och där det är möjligt identifiering och eliminering av faktorer som försämrar sjukdomen. Genom förändring i livsstil (hälsosam kost, fysisk aktivitet, rökstopp och avhållsamhet från alkohol) kan vi verka preventivt mot psoriasis och dess komorbiditeter men också förbättra effekten av medicinska behandlingar.

Inflammation vid psoriasis

Orsaken till psoriasis anses vara en kombination av genetiska faktorer och omvärldsfaktorer. I huden ger psoriatrisk inflammation upphov till tjocka, fjälliga, kliande plack som är det symptom som vanligen förknippas med sjukdomen. Psoriasis är emellertid en generaliserad inflammatorisk sjukdom med ökad risk för ledinflammation (psoriasisartrit) och metabola komplikationer som övervikt, diabetes och hjärtkärlsjukdom.

Inflammationen domineras av T-hjälparceller typ 1 (Th1) och Th17-celler som producerar interleukiner som fungerar som kemoattraktanter för neutrofila granulocyter.

Faktorer som påverkar hudinflammation vid psoriasis

Vitamin D och ultraviolett ljus

Vitamin D är ett kolesterolderiverat hormon som produceras i huden när den belyses av ultraviolett ljus B (UVB) av våglängd 280-315 nm. Vitamin D hämmar keratinocyters proliferation och stimulerar deras differentiering. UVB har en immunomodulerande effekt som anses delvis medierad via vitamin D.

Den immunomodulerande effekten hos vitamin D utövas via bindning av den aktiva formen (1,25-(OH)₂D3) till vitamin D-receptorn (VDR). VDR finns i T-celler och i överhudens (epidermis) huvudsakliga cell keratinocyten.

Vi har nyligen publicerat ett nytt användningsområde för masspektrometri, Time of Flight Secondary Ion Mass Spectrometri (TOF-SIMS), för att analysera distributionen av kolesterol, vitamin D och dess metaboliter i fettväv och hud.(3)

I blodet cirkulerar vitamin D som 25-(OH)D bundet till både DBP (vitamin D-binding protein) och albumin och som fritt vitamin D. Det är tekniskt komplicerat att mäta fritt vitamin D och det görs ej i klinik. Som ett alternativ kan fritt vitamin D beräknas genom validerade matematiska modeller. (4) Nyligen har man på Kliniks kemi Sahlgrenska etablerat en ny metod för mätning av fritt vitamin D.

Den fria hormon hypotesen har formulerats och anger att fritt vitamin D är den bästa biomarkören för klinisk effekt eftersom de positiva hälsoeffekter som tillskrivs vitamin D korrelerar bättre med nivån av fritt vitamin D i serum än med nivån av proteinbundet vitamin. Detta skulle kunna förklara varför tidigare studier som undersökt sambandet mellan vitamin D och svårighetsgrad av psoriasis visat motstridiga resultat.(5)

Tumor necrosis factor-αlpha-hämmare (TNF-α-hämmare)

Patienter med svår psoriasis behandlas med biologiska läkemedel där TNF-α hämmare är vanligast. (6) Vitamin D hämmar produktion av TNF-α in vitro; en ökning av vitamin D kan således ge en sekundär ”naturlig” TNF-α-hämning. Huruvida det omvända gäller, det vill säga att TNF-α-hämning inducerar ökad nivå av vitamin D, har inte testats. Hur brist på vitamin D och ljusinducerad ökning av vitamin D påverkar medfödd immunitet och inflammation vid psoriasis är mycket litet studerat.

Våra preliminära resultat visar att cirkulerande immunceller hos patienter som fått UVB-behandling frisätter mindre TNF-α. Det stödjer vår hypotes att behandling med UVB kan minska inflammation och infektionsbenägenhet lokalt i huden och systemiskt genom sin effekt på vitamin D. Det understryker den potentiella betydelsen av att behandla inflammation i huden som en preventiv åtgärd för att minska risken för associerade sjukdomar.

Fettväv

Det metabola syndromet med obesitas och lipidrubbningar är vanligt hos patienter med psoriasis. Obesitas medför svårare psoriasis och kan dessutom försämra svaret på given behandling. Flera studier visar att fettväven är involverad i uppkomsten av psoriasis genom systemisk påverkan på huden.(1,2) Denna påverkan har tidigare kopplats till bukfett men nyare rön visar att underhudsfett kan ha en direkt effekt på överliggande hud.

Vi har med avancerad mikroskoperingsteknik (non-linear microscopy (NLM) och mass spectometry imaging (MSI)) nyligen visat att lipidinnehållet i psoriasisplack är högre än i opåverkad hud och normaliseras vid ljusbehandling. (7 ) Om lipidprofilen förbättras av yttre intervention (ljus) och/eller inre intervention (systembehandling) visar det att tidigt insatt behandling av psoriasis i huden kan minska risken för följdsjukdomar kopplade till förhöjda blodfetter.

Time-Of-Flight Sekundärjons-masspektrometri (TOF-SIMS) är en avbildande teknik som kan identifiera grundämnen och organiska molekyler. I pilotstudier har vi påvisat en ny unik applikation av metoden som gör det möjligt att studera fördelning och kvantifiering av lipider, vitamin D och dess metaboliter i huden. (7,8) TOF-SIMS blir därför ett värdefullt verktyg i våra delprojekt.

Obesitaskirurgi – effekter på psoriasis

Den kliniska kopplingen mellan fetma och psoriasis stärks av studier som visat att obesitaskirurgi leder till förbättring, och i vissa fall fullständig remission, av psoriasis. Det har även visats att obesitaskirurgi har en positiv effekt på samsjuklighet vid psoriasis. Kopplingen mellan obesitaskirurgi och förbättring i psoriasis förefaller således tydlig, men slutsatserna baseras än så länge på ett fåtal mindre studier och långtidsuppföljning saknas (9).

Obesitaskirurgi i dag utförs med framför allt två olika metoder, Roux-en-Y gastric bypass (RYGP) och Sleeve gastrectomy (SG), med olika endokrin påverkan. En teori bakom RYGP-metodens kända positiva inverkan på diabetes är ökning av sekretionen av Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) som stimulerar glukosmetabolismen. Det finns även stöd i litteraturen att GLP-1 kan ha positiva effekter på psoriasis (10). Det finns därför skäl att jämföra olika kirurgiska metoders inverkan på psoriasissjukdomen.

Vetenskaplig frågeställning/syfte

Vi undersöker hur inflammation vid psoriasis påverkas av fetma och psoriasisspecifika behandlingar. Vi söker kunskap som syftar till att förbättra prevention och behandling av olika manifestationer av den kroniska systeminflammationen kopplad till psoriasis.

Vi vill undersöka:

• Hur påverkas huden, underhudsfettet och lipidmetabolismen vid behandling av psoriasis?
• Leder obesitaskirurgi till bestående förbättring av psoriasissjukdomen för obesa patienter med svår psoriasis? Vilken obesitaskirurgisk metod ger bäst resultat?
• Kan avbildnings tekniker som non-linear microscopy (NLM) och mass-spektrometrisk imaging (MSI) med hög tredimensionell upplösning kartlägga distribution av olika typer av lipider och proteiner och därmed klassificera ändringar i morfologin i huden hos psoriasis patienter?  Kan morfologiska ändringar i fettvävnad i och under psoriasisplacken korrelera med behandlingsresponsen och sjukdomsprognosen?
• Vilken betydelse har vitamin D och intervention som påverkar D-vitaminnivåer och metabolism för hudinflammation vid psoriasis och hur kan kunskap om detta omsättas i klinisk praxis

Preliminära resultat och betydelse 

Vår användning av MSI inklusive TOF-SIMS för att studera lipider och vitamin D i hud- och underhudsfett ger oss unika möjligheter att visualisera distributionen av dessa molekyler i den biokemiska processen i vävnaden och att kvantifiera dess metaboliter. Metoden har stor potential att bli ett viktigt verktyg i forskning kring den nyligen uppmärksammade lokala och systemiska betydelsen av fettväven för psoriasis.(7,8) Detta samband belyser vi ur flera perspektiv, inte minst genom planerade kliniska register- och interventionsstudier som kommer att undersöka hur behandling av övervikt i form av obesitaskirurgi påverkar psoriasis.

Vitamin D som hälsobringare är välstuderat men när serumnivåer av vitamin D relaterats till kliniska utfall har det givit motstridiga resultat. Fritt vitamin D i serum kan vara en bättre biomarkör. Vår studie av fritt vitamin D, vitamin D-bindande proteinet (DBP) och relation till svårighetsgrad av psoriasis undersöks för att se om klinisk applikation finns.

Ljusbehandling av psoriatrisk hud kan minska frisättningen av TNF-α. Effekten är sannolikt medierad via den ökning av vitamin D som ses vid ljusbehandling.

Referenser

1. Herron, M.D., et al., Impact of obesity and smoking on psoriasis presentation and management. Arch Dermatol, 2005. 141(12): p. 1527-34.

2. Fleming, P., et al., The Relationship of Obesity With the Severity of Psoriasis: A Systematic Review. J Cutan Med Surg, 2015. 19(5): p. 450-6.

3. Malmberg P, Karlsson T, Svensson H, Lönn M, Carlsson NG, Sandberg AS, Jennische E,Osmancevic A, Holmäng A. A novel approach to measuring vitamin D in adipose tissue using time-of-flight secondary ion mass spectrometry: A pilot study. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 138 (2014) 295–301

4. Karlsson T, Osmancevic A, Jansson N, Hulthen L, Holmäng A, Larsson I. Higher vitamin D binding protein and lower free 25(OH)D in obese Swedish women of reproductive age, Eur J Nutr. 2014 Feb;53(1):259-67,

5. Osmancevic A, Landin-Wilhelmsen K, Larko O, AL Krogstad. "Vitamin D status in psoriasis patients during different treatments with phototherapy" J Photochem Photobiol B. 2010 (2):117-23. PMID: 20579901

6.Salah L, Gillstedt M, Osmancevic A. A Retrospective Study on Patients with Psoriasis Treated with Biologics: Relation to BMI and Gender UP Acta Derm Venereol. 2016 Nov 2;96(7):974-975. 10.2340/00015555-2438.PMID:27120180,

7. Siekkeri Vandikas M, Hellström E, Malmberg P, Osmancevic A. Imaging of vitamin D in psoriatic skin using time-of-flight secondary ion mass spectrometry (ToF-SIMS): A pilot case study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019 Feb 28;189:154-160. Impact factor 4.095      

8. Agarwal NR, Dowlatshahi Pour M, Vandikas MS, Neittaanmäki N, Osmancevic A, Malmberg P Investigation of psoriasis skin tissue by label-free multi-modal imaging: a case study on a phototherapy-treated patient. Psoriasis, 2019 Jul 17;9:43-57. doi: 10.2147/PTT.S200366. eCollection 2019

9. (Sako, E.Y., S. Famenini, and J.J. Wu, Bariatric surgery and psoriasis. J Am Acad Dermatol, 2014. 70(4): p. 774-9.).

10. (Faurschou, A., et al., Gastric bypass surgery: improving psoriasis through a GLP-1-dependent mechanism? Med Hypotheses, 2011. 77(6): p. 1098-101).