Kliniska och mekanistiska studier av AIRE vid reumatoid artrit
Kort beskrivning
Vid reumatoid artrit (RA) infiltreras leden av immunceller som i samspel med stromaceller i ledhinnan, s.k. fibroblast-lika synoviocyter (FLS), driver kronisk inflammation och ledförstörelse. Ett hundratal gener har associerats med RA och en fjärdedel av dessa ”riskgener” uttrycks av aktiverade FLS. Vår forskning fokuserar på att undersöka funktionen av några av dessa gener i FLS för att på så viss hitta nya mer effektiva och säkra sätt att behandla RA. Vi har bland annat visat att transkriptionsfaktorn och riskgenen AIRE uttrycks i leden vid RA och förstärker produktion av pro-inflammatoriska ämnen i aktiverade RA-FLS. I detta projekt undersöker vi funktionen vidare på cellnivå men också uttryck av AIRE i leden i relation till kliniska mått på ledinflammation och ledförstörelse.
Bakgrund
Vid reumatoid artrit (RA) infiltreras leden av immunceller som i samspel med bindvävsceller i ledhinnan driver den kroniska förstörelseprocessen. Dessa stromaceller s.k. fibroblast-lika synoviocyter (FLS) aktiveras vid RA och blir patogena. Ett hundratal gener har associerats med RA och en fjärdedel av dessa ”riskgener” uppregleras i aktiverade FLS. Vi har bland annat visat att transkriptionsfaktorn AIRE är en sådan riskgen och att den uttrycks i leden vid RA och förstärker bland annat produktion av pro-inflammatoriska ämnen i RA-FLS. AIRE har en viktig roll för immunsystemets mognad i brässen. Dess betydelse utanför brässen och speciellt i bindvävsceller vid inflammation är till stor del okänd.
Syfte och mål
Syftet med detta projekt är utforska betydelsen av AIRE vid RA genom att kartlägga uttryck av AIRE i leden vid RA i relation till klinisk data och till kontroller, och studera dess funktion i FLS. Vår hypotes är att AIRE induceras i FLS i en inflammatorisk miljö och hos personer med viss genetisk bakgrund leder det till förstärkt immunaktivering, kronisk inflammation och ledförstörelse. Vårt övergripande mål är att öka kunskapen om de molekylära mekanismer som driver den patogena aktiveringen av stromaceller vid inflammation, och på så sätt identifiera nya mål för mer effektiv behandling av reumatisk sjukdom.
Population och metod
I forskningsprojektet studeras blod, ledvätska och celler från ledkapselvävnad från RA- patienter och kontroller. Proverna insamlas efter informerat samtycke i samband med skov av ledinflammation eller vid ortopedisk kirurgi/artroskopi. Uttryck av AIRE och pro-inflammatoriska ämnen kartläggs i proverna med cell- och molekylärbiologiska metoder och relateras till kliniska data. Vi använder också genteknik för att experimentellt förändra uttryck av AIRE i FLS och studera effekterna av det med olika funktionella metoder på laboratoriet.
Betydelse
Fortfarande når endast 40% av RA patienter låg sjukdomsaktivitet på dagens immuno-modulerande behandling. Behandlingen som riktas mot olika delar av immunsystemet måste vägas mot risk för bland annat infektioner. Terapi som istället riktas mot aktiverade bindvävsceller har potential att öka behandlingseffekt och förbättra säkerhet för patienter med RA.
Mer information om projektet finns på Researchweb i projektdatabasen för FOU i Västra Götalandsregionen – projekt-ID 266531.
