Vaccinutveckling mot viktiga bakteriella patogener
Kort beskrivning
Manuela Terrinonis forskning fokuserar på att utveckla vacciner mot tarmpatogener som Vibrio cholerae, enterotoxin-bildande E. coli (ETEC) och Shigella, som är viktiga orsaker till sjuklighet och dödlighet i låg- och medelinkomstländer (LMIC). Syftet är att genom utveckling av nya, med genteknik framtagna vaccinstammar och förbättrade odlings-och reningsmetoder kunna ta fram kostnadseffektiva vacciner för användning i resurs-begränsade regioner. I målsättningen ingår att göra vaccinerna så termostabila att de tål temperaturer upp till 40°C, vilket tar bort kylkedjeberoendet och markant minskar logistikkostnader. Dessutom utvecklas robusta analytiska analyser för produktkarakterisering och kvalitetskontroll för att få fram effektiva, termostabila vacciner som hanterar globala hälsoutmaningar i LMIC och också kan produceras lokalt där.
Kolera, en allvarlig diarrésjukdom orsakad av Vibrio cholerae, beräknas orsaka minst 4 miljoner sjukdomsfall och mer än 100 000 dödsfall. Sedan 2021 har kolera ökat ytterligare som globalt hälsohot beroende på klimatförändringar med mera extrema väder, fler krig och politiska kriser, och också genom Covid-19 orsakad ökad fattigdom i många länder. WHO och Global Task Force (GTFCC) lanserade 2017 ett stort program "Ending Cholera: A Global Roadmap to 2030", som syftar till att minska kolera dödsfall med 90 % och eliminera smittspridning i de flesta länder till 2030. I WHO:s strategi är massvaccination med perorala vacciner (OCV) en hörnsten, och ökningen i kolerafall tillsammans med en stor brist på OCV sedan 2021 utgör nu akuta hot mot detta mål.
Vi har vid vårt laboratorium sedan 2010 utvecklat ett nytt, förenklat OCV, som i samarbete med en stor indisk vaccintillverkare helt nyligen blivit registrerat (Hillchol) och som kraftigt kan förbättra den globala OCV-försörjningen i världen. Vi arbetar nu på att utveckla ett ytterligare förbättrat och därtill helt värmestabilt OCV (DuoChol). Prekliniska studier har visat att vaccinet, avdödade bakterier plus rekombinant producerat kolera B subenhet (rCTB) är stabilt vid 40°C i minst 21 månader. Nästa fas inkluderar GMP-tillverkning och en klinisk fas I-studie 2025 i samverkan med International Vaccine Institute (IVI, Sydkorea) med stöd från Wellcome Trust. Detta projekt involverar teknologiöverföring, processoptimering och analytisk analysutveckling för vaccinets kliniska utvärdering.
En annan viktig tarmpatogen både för barn i i LMIC och för resenärer till dessa länder är Enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC), som tillsammans med Vibrio cholerae står för över 50 % av diarréfallen globalt. ETEC har högst incidens hos barn i åldrarna 1-3 år, medan kolera har högst dödlighet hos barn i åldrarna 1-10 år och vuxna. Båda sjukdomarna har liknande patogenes- och immunitetsmekanismer och liknande geografisk spridning.
Vårt mål är att utveckla ett effektivt, praktiskt, och värmestabilt (kylkedjefri) kombinerat kombinerat peroralt vaccin mot kolera och ETEC-diarré. I arbetet ingår genetisk vaccinstamkonstruktion, metoder för uppströms och nedströms vaccinframtagning, metodanalysutveckling, och in vitro studier av stabilitet och in vivo stiudier av biverkningar och immunsvar efter vaccination.
Dessutom deltar vi i ett större samarbetsprojekt med stöd av EDCTP (ShigaPlexIM) för att genomföra fas-1 och fas-2 prövningar i Europa resp Afrika av ett injicerbart Shigella-vaccin. Shigella är en patogen med låg infektionsdos som sprids genom förorenat mat och vatten och för vilken det inte ännu finns något vaccin. Vår del fokuserar på att framtagning och validering av de immunologiska analyser som ska användas för att bedöma immunsvaret mot ett USA-framtaget vaccin och överföringen av dessa metoder till kliniska prövningscentra i Nederländerna resp Zambia och Burkina Faso, fär fas 1 studier planeras genomföras under 2025.
Manuela Terrinoni
Gruppledare
Tillhörighet:
Avdelningen för mikrobiologi och immunologi,
Institutionen för biomedicin