Mental trötthet / Hjärntrötthet

Hjärnans arbetssätt 

Hjärnans uppbyggnad och arbetssätt i korthet

I hjärnan finns ofattbart många celler

Hjärnan består av 100 miljarder nervceller och nästan 5 gånger så många gliaceller; 

Det finns många olika typer av nervceller. Cellerna består av en cellkropp som kan vara upp till 0,1 mm i diameter. Från cellkroppen utgår ett stort antal mindre utskott, dendriter, och ett större utskott (axon). Axonet kan vara mycket långt. En nervcell kan ha kontakt med flera tusen andra celler.

Astrocyten består av en cellkropp på ungefär 15 µm (= 0.015 mm) i diameter, från vilken utgår långa utskott. Efter färgning ser cellen ut som en stjärna i mikroskopet, därav namnet astrocyt eller astrogliacell. Utskotten sträcker sig mot synapsområden, nervcellskroppar, blodkärlens väggar och skapar kontakt med andra astrocytutskott så att cellerna ligger ordnade i stora cellförband.

Mikrogliacellen är nervsystemets renhållare. Cellerna är små och med små utskott som hela tiden känner av miljön i hjärnan. Vid infektion, inflammation eller skada, blir cellerna aktiva och försöker bekämpa infektionen.

Oligodendrocyten bildar ett fettskikt, myelin, som är virat runt nervcellernas utskott. Myelinet gör att nervimpulsen liksom hoppar fram längs utskotten och den elektriska impulsen leds därmed mycket fort längs axonet.

Det sker omfattande signalering mellan cellerna; även astrocyterna medverkar.

Hjärnan arbetar som en helhet

I hjärnan finns områden som är specialiserade för olika funktioner, till exempel för att registrera och bearbeta synintryck eller hörselintryck. Det finns områden som svarar för rörelseförmåga och känsel. För att de mest avancerade hjärnfunktionerna ska fungera, krävs att alla hjärnans delar är intakta och samverkar – ”hjärnan arbetar som en helhet”.

Vi vet idag mycket lite om hur mentala processer utförs i hjärnan. Man har studerat regleringen av sensoriska inflöden avseende bland annat syn och hörsel. För hanteringen av syninformation finns särskilda enheter med nervcellskopplingar för igenkänning av räta linjer och horisontella och vertikala strukturer. För andra signaltyper finns liknande enheter men också andra mera anpassningsbara. Sådana enheter kan aktiveras omedvetet för att till exempel undertrycka ett bakgrundsljud och hindra det att passera upp till medvetandet. Vi kan exemplifiera detta med ljudet från en lågfrekvent fläkt, som varit igång ett antal timmar. När fläkten stannar, blir vi medvetna om att ljudet upphört och känner en lättnad. Undertryckandet av fläktljudet verkar således ha varit förenat med en energikrävande process. I medvetna mentala processer rekryteras, formas och/eller aktiveras sådana enheter kontinuerligt. På samma sätt som för det omedvetna undertryckandet av fläktljudet, är sådana mentala processer energikrävande. När mentala funktioner skapats och formerats under normala betingelser, kommer de att fungera optimalt under liknande betingelser. Om betingelserna ändras, kan precisionen i funktionerna försämras, vilket leder till att osäkerheten i processerna ökar samtidigt med energiåtgången.

Förklaringsmodell

Vi för fram en möjlig förklaring som på cellnivå visar hur mental uttröttbarhet kan uppstå. Hypotesen bygger på att skallskada eller sjukdom i nervsystemet ger upphov till en neuroinflammation med störning i blod-hjärn-barriärfunktionen. Inflammatorisk aktivitet skulle kunna vara ett underlag för bristande kapacitet hos en av hjärnans stödjeceller, astrocyterna, att reglera och understödja nervcellernas glutamatsignalering, en signalering som är av stor betydelse för hjärnans informationsbearbetning och därmed inlärning och minne. Intressant är också att senare års forskning visat att flera andra signalämnen är minskade vid skada och sjukdom i nervsystemet. Dessa signalsystem är dopamin, noradrenalin och serotonin, ämnen som har betydelse för koncentrationsförmåga och uppmärksamhet.

Hur sker nervcellssignaleringen efter en skada i hjärnan?

Kognitiva aktiviteter som resulterar i ökad trötthet, har också föreslagits vara relaterade till en kompensatorisk aktivitet där hjärnan måste arbeta på ett ineffektivt sätt och funktionell MRI (magnetic resonance imaging) har visat på att större områden i hjärnan aktiveras hos mentalt trötta personer jämfört med friska. Detta kan indikera att det finns en förändrad hjärnaktivitet bakom fenomenet mental trötthet.

Efter en hjärnskada (bilden till höger) kan man få en utväxt av ändarna på nervcellsutskotten, s.k. sprouting, vilken resulterar i att nervcell C aktiverar både D och E. Genom glutamat ”spill-over” och på grund av att extracellulära glutamathalten är förhöjd, aktiveras cell G, vilken i sin tur aktiverar cell B. Resultatet blir aktivering av större nervcellskretsar. Dessutom svullnar astrocyterna något och man får en ”ospecifik” signalering i tillägg till den ”specifika”. Bruset är således något ökat. Den ökade svullnaden av gliacellerna bidrar dessutom till att förstärka och bibehålla dessa processer genom begränsning av det extracellulära utrymmet.

Astrocyterna har central roll i glutamatsignaleringen

Glutamat signalerar från en nervcell till nästa genom att det frisätts från nervcellens presynaptiska terminal när en elektrisk impuls passerat axonet. Glutamat utövar därefter sina effekter på nervceller och omkringliggande gliaceller. För att specificiteten och effektiviteten i glutamatsignaleringen ska bli hög, krävs att glutamat tas bort från synapsområdet omedelbart efter att det fullgjort sin signaleringsfunktion.

Det är astrocyterna som ansvarar för borttransporten av glutamat från det extracellulära utrymmet. Astrocyterna har välutvecklade transportproteiner för glutamat, vilka med hög aktivitet och specificitet tar upp glutamat från synapsområdet. Väl inne i astrocyten omvandlas glutamat till glutamin, som inte har någon känd transmittorfunktion och som därför kan skickas tillbaka till nervcellen för att åter omvandlas till glutamat. Man har visat att astrocyterna frisätter glutamin när de registrerar hög nervcellstrafik i glutamatnervcellerna. Genom detta arrangemang har naturen försäkrat en effektiv glutamatsignalering med hög precision och tålighet över tiden.

Astrocyternas utskott omsluter synapsen och astrocyterna bildar stora nätverk av celler

Ordinär glutamatsignalering och god kapacitet hos astrocyterna att ta hand om glutamat

Figuren visar aktivitet i del av nätverk ”signalering”. Figuren visar glutamatsignalering från en nervcell till en annan. Överföringen sker via en synaps, som är omgiven av astrocytutskott (blå i figuren). Glutamat frisätts från den presynaptiska (röd, övre) terminalen och påverkar den postsynaptiska (röd, nedre) terminalen. Efter att glutamat (gröna prickar) interagerat med den postsynaptiska terminalens receptorer och signaleringen är avslutad, tas glutamat omhand av astrocytutskotten och omvandlas till glutamin inne i astrocyten. På grund av osmotisk effekt kommer astrocyten att öka något lite i volym. Under normala förhållanden sker hela signaleringen mycket effektivt.

Kraftig glutamatsignalering och god kapacitet hos astrocyterna att ta hand om glutamat

Vid kraftigare glutamattrafik,kan astrocyten behöva hjälp av astrocyter (blå) i närheten. Detta fungerar väl, eftersom astrocyterna är kopplade i stora nätverk.

Kraftig glutamatsignalering men alltför liten kapacitet hos astrocyterna att ta hand om glutamat

Problem uppstår dock om glutamat-signaleringen är hög, som vid hög mental aktivitet, och astrocyternas kapacitet att ta hand om glutamatet sviktar. Om de dessutom inte kan få hjälp från närbelägna astrocyter (blå), svullnar de.

En ”dead lock”situation uppstår

Hög mental aktivitet kan, om bortförseln av glutamat är minskad, leda till cellsvullnad och ett tillstånd som skulle kunna liknas vid ”kramp i en muskel”. Tillståndet är låst och lång tid behövs för att återställa signaleringen.

Möjliga orsaker till hjärntrötthet på cellnivå

Man har i experimentella system visat, att skada i nervsystemet leder till minskad förmåga hos astrocyterna att ta hand om glutamat. Man har också påvisat nedreglering av GLT-1 uttrycket i hippocampus och hjärnbarken efter traumatiska hjärnskador och vid inflammatoriska och infektiösa tillstånd i nervsystemet. En sådan minskad förmåga att ta hand om glutamat leder till att halterna glutamat runt nervcellerna ökar. Glutamat i hög koncentration under längre tid kan leda till nervcellsdöd genom att Ca²⁺ flödar in i nervcellerna och startar program för celldöd. Här koncentrerar vi oss istället på hur neurotransmissionen kan påverkas långt innan nervcellsdöden inträder.

För att glutamattransmissionen ska ske med hög precision krävs att extracellulära glutamatkoncentrationen inte överstiger några få µM. Vid störning i regleringen av extracellulärt glutamat, ökar ”bruset” i signaleringen och precisionen i informationshanteringen minskar. Det är då rimligt att tänka sig att relativt sett mer signaler når upp till hjärnbarken för bearbetning och identifiering helt enkelt för att de avkännande systemen på lägre nivåer inte känner igen informationen och således inte kan avgöra dess natur. Den ständigt varierande informationen uppfattas som delvis ny trots att så inte är fallet. Vi kan ta ljudet från en lågfrekvent fläkt som exempel. Under normala förhållanden uppfattar man inte fläktljudet efter en stund trots att det finns där. Hjärnan låter inte ljudimpulsmönstret nå upp till medvetandet – det ”filtreras bort”. Detta är ändamålsenligt. Hjärnan skulle bli överbelastad om all information tilläts gå vidare upp till hjärnbarken. Vid ökat brus kan man se det som om man inte klarar att stänga av fläktljudet. Hypotetiskt kan en störd reglering av extracellulära glutamatnivåerna vara en neurobiologisk förklaring till den bristande ”filtreringen” av information upp till hjärnans bearbetningcentra efter en hjärnskada.

Om mer information når hjärnbarken för bearbetning, kommer fler och större nervcellskretsar att aktiveras. Vid störd reglering av extracellulärt glutamat, ökar de extracellulära glutamatnivåerna lokalt. Här måste dock betonas att den faktiska glutamatökningen sannolikt är högst begränsad när man ser till fall utan bakomliggande nervcellsskada. Under alla förhållanden kan det vara så att mekanismerna bakom mental uttröttbarhet kan stå på basen av bristande precision i transmissionen snarare än förhöjda extracellulära glutamatnivåer som en risk för cellpåverkan och eventuell celldöd. Den störda regleringen av extracellulärt glutamat kan dock ge upphov till en rad effekter för transmissionen: Astrocyterna ökar sin volym något. Som följd kommer extracellulära volymen att minska vilket ger effekter på koncentrationen och transporten av neuroaktiva ämnen utanför nervcellerna och således på den extracellulära signaleringen mellan cellerna. Cellsvullnad leder också till att cellerna depolariseras något och glutamatupptaget, som är spänningsberoende, minskar ytterligare. Relativ depolarisation leder dessutom till minskad kapacitet hos astrocyterna att ta hand om extracellulärt K⁺, som frisätts i transmissionen. Resultatet kan bli att extracellulära K⁺ nivåerna ökar något framför allt om transmissionen är intensiv. Även måttligt förhöjda extracellulära K⁺ nivåer (8-10mM) har i experimentella system visats hämma nervcellernas frisättning av glutamat.

Vid störning av den extracellulära homeostasen är det troligt att mikrogliacellerna, en annan gliacellstyp, reagerar med bl.a. bildning och frisättning av proinflammatoriska cytokiner såsom TNF-alfa och IL-6. Dessa cytokiner har visats ytterligare hämma astrocyternas kapacitet att ta hand om extracellulärt glutamat.

Vår forskning

Gruppens forskning omfattar kliniska och experimentella studier av mental trötthet efter traumatisk skallskada och stroke.

Orsaker

Studierna avser att ge bättre kunskap om orsaker till uttröttbarheten. Studierna fokuserar på hur mikrogliaceller och astrocyter påverkas av neuroinflammation och hur denna påverkan kan regleras och återställas. Metodiken är experimentell och cellkulturer används.

Diagnostik

I våra kliniska studier försöker vi utveckla diagnostiska instrument för att bättre kunna belysa uttröttbarheten. En självskattningsskala har utarbetats Vi saknade en skala som kan användas för olika patientgrupper och som kan urskilja mental trötthet. Symptom som ingår i skalan har valts utifrån klinisk erfarenhet och vad som finns rapporterat som vanliga symptom efter neurologiska sjukdomar och skador. Eftersom det är subjektivt vad som är mycket och lite, ville vi konstruera frågor som kan värderas mer likvärdigt mellan individer och också för den enskilda individen mellan bedömningstillfällen. Frågorna skulle vara konkreta och ha tydliga svarsalternativ baserade på intensitet, frekvens och varaktighet. Objektiva test som vi använder idag är baserade på funktioner som främst är påverkade vid mental trötthet och som mäter mental snabbhet/ informationsbearbetningshastighet och uppmärksamhet. Testen måste vara känsliga och relativt krävande för att det ska vara möjligt att se effekter. Vi arbetar även med att utveckla mer känsliga test som involverar mental snabbhet och uppmärksamhet och som är datoriserat.

Behandling

Vi gör också kliniska studier med målsättning att undersöka möjligheter att behandla den mentala tröttheten. Vi vet för lite idag om de hypoteser som finns om mental trötthet och hur det ska kunna studeras på människor. Där krävs mer basal forskning. Däremot vet vi att personer blir uttröttade av långvarig och krävande mental aktivitet som kräver koncentration. Utifrån detta perspektiv arbetar vi idag med behandlingsstudier för att se om det är möjligt att förbättra tillståndet. En bättre uppmärksamhet skulle kunna ge en minskad mental belastning och därmed mindre uttröttbarhet som följd. Just nu ligger vårt fokus på att undersöka om förändring av dopaminnivåerna i hjärnan påverkar tröttheten. Dopamin är känt att förbättra uppmärksamheten. Vi har nyligen beviljats medel för att genomföra en behandlingsstudie med mindfulnessbaserad stressreduktion av personer som besväras av mental trötthet efter en skallskada. Målet med den studien är att undersöka om personerna kan förbättras genom att de kan lära sig att bättre hantera stress och att anpassa sin aktivitetsnivå till vad som är mer lämpligt och uthålligt.

Mental trötthet eller hjärntrötthet

Vi kommer här att begränsa oss till den mentala trötthet som kan uppstå efter skallskador, stroke och andra neurologiska sjukdomar. Vi använder begreppet mental trötthet som ett samlingsbegrepp för den mentala uttröttbarhet och långa återhämtning som personen upplever. Dessutom förekommer ofta andra symtom tillsammans med själva uttröttbarheten (beskrivs under ”vanliga symtom”).

Trötthet är vanligt vid olika sjukdomar. Exempel är: fysisk trötthet, som uppstår efter fysisk ansträngning, och vila hjälper. Psykisk trötthet förekommer vid depressioner, och tröttheten är relativt konstant och påverkas inte nämnvärt av vila. Mental trötthet uppstår efter mental ansträngning och vila hjälper.

Mental trötthet kan uppkomma efter skallskada, stroke eller andra neurologiska sjukdomar och inflammationer som påverkar hjärnan. Den mentala tröttheten är värst i början efter skadan eller insjuknandet och avtar oftast efter hand. För några blir den mentala tröttheten långvarig och bestående, oavsett om det varit en lättare eller svårare skada.

Vid mental trötthet avtar energin och orken mycket snabbare och kraftigare än vad som är normalt och tröttheten uppstår efter mentala aktiviteter. För en del fungerar det att arbeta, men det kan finnas problem med en ökad mental uttröttbarhet under arbetsdagen eller arbetsveckan. Andra orkar inte med att arbeta och vardagsaktiviteter som att handla, laga mat, läsa tidningen, umgås med vänner och familj kan bli mer än vad de orkar med. Det är mycket som hjärnan ska sortera och bearbeta och som normalt inte ger en ökad mental belastning.

Gruppmedlemmar

Lars Rönnbäck
Birgitta Johansson