Sökandet efter förklaringsmodeller och klassifikationsmetoder för autism
Darko Sarovic, ST-läkare i radiologi och doktorand berättar om sin forskning vid Gillbergcentrum.
Darko, kan du berätta lite om ditt arbete vid sidan av doktorandstudierna?
Jag är ST-läkare i radiologi på Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Detta innefattar att genomföra och tolka olika diagnostiska undersökningar, så som ultraljud, skiktröntgen och magnetresonanstomografi. Men också att genomföra olika interventioner, som biopsier och dräninläggningar med hjälp av ultraljud och skiktröntgen. Jag är även kandidatansvarig på kliniken, och håller i såväl föreläsningar och seminarier, som klinisk handledning för läkarstudenter. Ibland är jag kvälls- och nattjour, och om det är lågt tempo så har jag ofta ytterligare tid att jobba med min forskning. Jag driver även enskild firma som konsult och är elittränare för IFK Göteborg Friidrott.
Du har arbetat med din doktorsexamen de senaste åren. Vad handlar ditt projekt om?
Mitt doktorandprojekt fokuserar på autism och dess neurobiologi. Det började som ett neurofysiologiskt projekt med målet att identifiera biomarkörer för autism. Under tiden har det utvecklats till en sorts trestegsraket som innefattar utvecklingen av en förklaringsmodell, en statistisk metod för klassifikation samt neurofysiologiska markörer och mått som kan användas för klassifikation.
Vi har testat denna på mätningar av hjärnans olika delar och visat att det på detta sätt går att särskilja individer med och utan autism
Jag har, utifrån en bred litteraturöversikt, utvecklat en teoretisk förklaringsmodell för autism vilken både kan användas för att öka förståelsen för och guida framtida forskning om autism, men även användas för klassifikation och identifiering (exempelvis som screening-metod).
Jag försöker även identifiera biomarkörer med hjälp av magnetencefalografi (en state-of-the-art-metod som tillåter att man mäter hjärnans aktivitet i realtid). Bland annat har vi identifierat en markör för förhållandet mellan excitation och inhibering i hjärnbarken, och visat att den predicerar känslighet för sensoriska intryck. Vi har även undersökt hur hjärnan aktiveras när vi tittar på ansikten, och visat att individer med autism bearbetar ansikten på ett liknande sätt som de utan autism (ännu ej publicerade resultat).
Slutligen har jag utvecklat en statistisk metod för så kallad multivariabel klassifikation. Detta innebär att man matar metoden med data från olika parametrar/mätvärden, vilka används för att identifiera grupptillhörighet. Vi har testat denna på mätningar av hjärnans olika delar och visat att det på detta sätt går att särskilja individer med och utan autism. Nästa steg är att inkludera även mätvärden från magnetencefalografi med förhoppningen att det skall förbättra träffsäkerheten ytterligare.
Varför bestämde du dig för att bli forskare?
Jag har alltid varit väldigt nördig och vetenskapsman var ett av de första yrkena jag drömde om när jag var liten, långt innan man som barn ens vet vad det innebär. De skäl jag nu har är nog snarare efterkonstruktioner. Med det sagt så är nyfikenhet och livslångt lärande två viktiga skäl. Även möjligheten att resa med jobbet och interagera med kunniga människor är positiva aspekter.
Vilka har varit dina mest överraskande resultat hittills?
Inom klassifikationsstudier används ett brett spektrum av statistiska metoder och artificiell intelligens för att separera två eller fler grupper utifrån olika mätvärden. Ofta är det svårt, eller rentav omöjligt, att förstå hur de fungerar. Men, deras förmåga att hitta mönster i data är dock onekligen stor. Det har gjorts framsteg inom autismforskningen där man med relativt hög träffsäkerhet lyckats identifiera om en person har autism eller inte utifrån exempelvis mätningar på hjärnan. Min uppfattning var att det krävs väldigt kraftfulla statistiska metoder för att de små skillnader som föreligger i olika mätvärden skall komma fram som ett globalt mönster (t.ex. autism eller inte). Sådana metoder är tyvärr ofta för komplicerade att förstå och inte tillgängliga för gemene forskare.
Efter att ha lagt in några enkla formler i ett excel-ark, innehållande endast addition, subtraktion, multiplikation och division, tillsammans med mätvärdena, fick jag mitt första Heureka-ögonblick som forskare.
Jag spenderade några timmar på nyårsafton 2018 med att mentalt visualisera hur man skulle kunna separera två grupper av mätvärden från varandra med enkla statistiska och matematiska metoder. Eftersom jag några dagar innan detta hade sammanställt mätvärden på deltagarnas hjärnor (i mitt doktorandprojekt) så kunde jag direkt testa metoden jag kom fram till. Efter att ha lagt in några enkla formler i ett excel-ark, innehållande endast addition, subtraktion, multiplikation och division, tillsammans med mätvärdena, fick jag mitt första Heureka-ögonblick som forskare. Inte nog med att resultaten visade att grupperna var väl separerade, träffsäkerheten var också i det övre omfånget för de publicerade studier som använt artificiell intelligens. Jag hade aldrig trott att en så enkel metod skulle komma i närheten av den träffsäkerhet som mer komplicerade algoritmer har. De här resultaten publicerades som en metodartikel i International Journal of Methods in Psychiatric Research.
Har du mött några utmaningar under dina doktorandstudier?
I varje projekt finns små problem och många gånger har det varit relaterat till programmering och svårigheter att komma på en lösning på ett problem som ingen annan haft tidigare. Detta kan både ta lång tid, så man fastnar och inte kan komma vidare med forskningen, men också vara väldigt frustrerande.
Det största hindret under mina forskningsstudier hittills har varit reserestriktionerna under pandemin. Även om den frigjort mycket tid, då man exempelvis inte behöver ta sig till och från fysiska möten, så har det också hindrat mig från flera viktiga resor och möjligheter att nätverka. När pandemin bröt ut var jag precis klar med alla förberedelser för att åka till Harvard-universitetet i Boston som gästforskare i tre månader. I och med att jag ligger före tidsplaneringen för min disputation så har jag inte bråttom att skriva avhandlingen. Förhoppningsvis öppnas gränserna så att jag har möjlighet att åka dit inom ramen för min doktorandtjänst.
Vilken del av ditt projekt har varit mest givande?
Eftersom analys av neurofysiologiska data kräver att man kan programmering, så var det en av de första sakerna jag behövde lära mig. För en läkare är detta okänt territorium, och det kändes först som en omöjlighet. Det var dock inte så svårt som jag trodde och varje steg av inlärningen har varit intressant. Jag insåg så småningom hur otroligt givande det är att kunna programmera, och det har samtidigt öppnat upp enorma möjligheter. Inte minst ger det en otrolig frihet när det gäller dataanalys, statistik och design av illustrationer.
Om du kunde börja från början med ditt doktorandarbete, skulle du göra något annorlunda?
Nej, det skulle jag inte. Det är lätt att vara efterklok, och säga att man borde spenderat mer eller mindre tid på någon uppgift, eller haft en annan inriktning för ett visst projekt. Men det är saker ingen hade kunnat veta eller förutspå i förväg. Att genomgå en doktorandutbildning innebär att man lär sig enorma mängder ny kunskap på relativt kort tid, så det är fortfarande färskt i mitt minne vad och hur mycket (eller snarare lite) jag visste när jag började. Forskning handlar om att undersöka det outforskade, och därför kan man inte förvänta sig en rak väg mot målet. Jag är nöjd med både mina handledare och hur det har gått för mitt projekt, och skulle tagit samma väg om jag fick möjligheten igen.
Trots att autismforskningen har identifierat hundratals olika riskfaktorer och biomarkörer, så har vi fortfarande ingen enhetlig förklaring för vad autism är eller hur det utvecklas.
Du planerar att försvara din avhandling snart. Vad tror du väntar härnäst forskningsmässigt? Några idéer?
Jag planerar att fortsätta arbeta med min förklaringsmodell och visa att den är kliniskt användbar. Eftersom den fortfarande är ny och de empiriska bevisen är svaga kommer olika infallsvinklar behövas för att bevisa/motbevisa den. Dels planerar jag genomföra ett antal systematiska översikter inom olika aspekter av hypotesen, för att se om det finns ytterligare studier vilka inte stödjer hypotesen som jag kan ha missat. Och dels planerar jag att ansöka om anslag för att genomföra en populationsbaserad studie som låter mig undersöka hur bra modellen är på att identifiera individer med autism i en icke-selekterad grupp. Den är endast pilot-testad på den fall-kontroll-kohort jag har tillgång till i mitt doktorandprojekt. Förhoppningen är att modellen ska öka förståelsen för autism, och eventuellt komma att användas kliniskt, som screeningverktyg eller hjälpmedel vid utredning.
Vilka skulle du säga är de mest relevanta och angelägna ämnena inom ditt forskningsområde?
Ett stort problem i autismfältet är heterogenitet. Både kliniskt och neurobiologiskt, såväl som på individ- och gruppnivå, finns det stora skillnader mellan individer med autism. Det sätter gränser för de slutsatser vi kan dra i våra studier. Detta är ett cirkulärt problem, eftersom det både är orsaken till, och resultatet av, att vi saknar en förklaringsmodell. Trots att autismforskningen har identifierat hundratals olika riskfaktorer och biomarkörer, så har vi fortfarande ingen enhetlig förklaring för vad autism är eller hur det utvecklas.
Vi kan jämföra det med cancer, vilket man kan få från rökning, virus, att äta behandlat kött, för mycket sol, men också brist på sömn och fysisk aktivitet… Innan man lyckades identifiera en central mekanism – genetiska mutationer i cancer-relevanta gener – var cancer-fältet lika förvirrande som autismfältet är idag.
Detta är skälet till att jag har ett starkt intresse och motivation för att utveckla en sådan modell. Ett sätt att visa att en sådan modell är relevant och användbar är genom att påvisa en förbättrad träffsäkerhet vid klassifikation när modellen appliceras, vilket har gjort att min forskning har graviterat mot klassifikationsstudier.
Idrott har alltid varit en stor del av mitt liv. Jag har tidigare varit elitaktiv inom friidrott (Serbiska landslaget, nationellt rekord på 100m, balkanmästare och flerfaldig nationell mästare) och är nu friidrottstränare och konsult inom träningslära och elitprestation. Mitt friidrottsintresse har även lett till att jag varit chefsläkare och medicinskt ansvarig för ett europeiskt mästerskap i friidrott med 26 anställda. I samband med att jag flyttade till Göteborg för min doktorandtjänst började jag spela dodgeball, och är nu spelare i, och läkare för, svenska dodgeball-landslaget. Jag är även medicinskt ansvarig och ordförande för medicinska och antidoping-kommittén för World Dodgeball Association.