The gravitostat - a novel system regulating body fat homeostasis

Gravitostaten:  Hur ökad viktbelastning kan minska fetma och dess följdsjukdomar.

Bakgrund

Fetma är en folksjukdom som belastar likväl samhället som individen genom följdsjukdomar såsom diabetes och kardiovaskulära sjukdomar. Prevalensen av fetma har under de senaste årtiondena ökat markant och sjukdomen är idag ett globalt folkhälsoproblem. (1,2)

Kroppen kan via olika mekanismer reglera födointag och ämnesomsättning för att försöka hålla upprätthålla energibalansen och en konstant kroppsvikt. Denna s k homeostat kan regleras  framförallt av perifera signaler från kroppen som påverkar hjärnan. Signalerna kan antigen stimulera eller reducera hunger, både på kort och lång sikt. (3) Homeostatens långsiktiga reglering av kroppsvikten har som mål att hålla vikten konstant. Denna förprogrammerade vikt brukar kallas för en individs ”set point”. Ett hormon som på lång sikt kan minska hunger och fettmassa är leptin, men till följd av att individer med fetma utvecklar ”leptinresistens” är dess kliniska effekt som ett antifetmaläkemedel begränsad (4,5). Kirurgiska ingrepp i magtarmkanalen är idag den enda behandling som har en långsiktig viktminskande effekt (6). Mycket forskning pågår för att bättre förstå hur kroppens energibalans regleras så att fetma kan motverkas på ett mer effektivt sätt.

Studier har visat att personer som ofta sitter ner löper ökad risk att drabbas av fetma, diabetes och kardiovaskulära sjukdomar. Det finns även ett samband mellan hur mycket en person sitter och generell mortalitet. Det är fortfarande helt okänt varför ökad tid i stående ställning leder till minskad fetma. (7,8). Vi har i djurmodeller gjort det nya och förvånande fyndet  att ökad viktbelastning av extremiteterna leder till minskad kroppsvikt och fettmassa genom minskad aptit (9). Glädjande nog, ses liknande minskning av kroppsvikt och fettmassa hos människa (10). Vår hypotes är att det finns en hittills okänd homeostat i benen i kroppens nedre extremiteter som fungerar som en sensor vilken känner av belastning och sedan signalerar till hjärnan att reglera födointaget (Figur 1). Denna homeostat (”Gravitostaten”) skulle därmed fungera likt en våg som skyddar kroppen från att bli för tung. Det återstår att utforska  hur den tyngd-inducerade viktnedgången interagerar med det redan kända leptin-systemet och  hur den är påverkad vid fetma. och det metabola syndromet.

Syfte

Att utreda mekanismerna för hur ökad viktbelastning av ben orsakar viktnedgång.

Genomförande av projekt

För att studera vilken effekt belastning av ben har på glukosmetabolism och lipidmetabolism kommer djurförsök på mus och råtta att utföras. Belastning kommer att tillfogas djuren genom inoperation av kapsel i bukhålan eller subkutant för att därefter studera viktförändringar och födointag hos djuren. Vi kommer sedan att studera djurens glukosmetabolism efter viktförändring genom att utföra glukostoleranstest och insulintoleranstest. Även nya metoder för att addera belastning med utanpåliggande tyngder kommer att utvecklas. Detta för att hitta en metod där belastning kan adderas med minimal påverkan på djuren. Efter avslutade försök kommer serum, fettdepåer och lever sparas för att studeras med olika molekylärbiologiska tekniker så som ELISA och realtids-PCR. Detta för att utreda effekter av vikt-belastning på fetmarelaterade metabola parametrar i bl.a. glukos- och lipidmetabolismen.