Genbank med forntida DNA ger nya upptäckter
Fyra forskningsartiklar, som publiceras samtidigt i den högt ansedda vetenskapliga tidskriften Nature den 10 januari, följer genetiska spår och geografiskt ursprung för mänskliga sjukdomar långt tillbaka i tiden. Analyserna ger detaljerade bilder av förhistorisk mänsklig mångfald och migration, samtidigt som de föreslår en förklaring till den ökade genetiska risken för multipel skleros (MS). Allt tack vare en unik genbank med flera tusen år gamla DNA-profiler.
Genom att analysera data från forntida DNA, i världens hittills största genbank med 5000 förhistoriska mänskliga genom från Europa och västra Asien (Eurasien), har ny forskning kunnat avslöja de förhistoriska mänskliga genpoolerna i västra Eurasien. Resultaten presenteras i fyra artiklar som publiceras samtidigt i Nature.
Forskarteamet har letts av experter från Köpenhamns universitet och den internationella forskargruppen består av omkring 175 experter från universitet och museer i Sverige, Storbritannien, USA, Tyskland, Australien, Danmark, Norge, Frankrike, Polen, Schweiz, Armenien, Ukraina, Ryssland, Kazakstan och Italien.
Från Göteborgs universitet medverkar flera forskare. Kristian Kristiansen, professor i arkeologi vid Institutionen för historiska studier, har medverkat i samtliga fyra studier och lett en av dem.
De många forskarna representerar ett brett spektrum av vetenskapliga discipliner, som arkeologi, evolutionsbiologi, medicin, forntida DNA-forskning, forskning om infektionssjukdomar och epidemiologi.
Forskningsfynden är baserade på analyser av en delmängd av de 5000 genomen och inkluderar:
- De stora genetiska implikationerna av en kulturellt bestämd barriär, som fram till för omkring 4 000 år sedan sträckte sig genom Europa från Svarta havet i söder till Östersjön i norr.
- Kartläggning av två nästan kompletta befolkningsomsättningar i Danmark, inom ett enda millennium.
- Kartläggning av hur riskgener för flera sjukdomar, bland annat diabetes typ 2 och Alzheimers, spreds i Eurasien i spåren av stora migrationshändelser för över 5000 år sedan.
- Nya vetenskapliga bevis på forntida migrationer som förklarar varför förekomsten av multipel skleros är dubbelt så hög i Skandinavien som i Sydeuropa.
Fler än 5000 DNA-profiler
Genbanken består idag av fler än 5000 mänskliga DNA-profiler – främst från ben och tänder som hittats vid arkeologiska utgrävningar och som gjorts tillgängliga genom ett vetenskapligt samarbete med museer och universitet över hela Eurasien. De arkeologiska fragmenten sträcker sig åldersmässigt från Stenåldern, via Bronsåldern, Järnåldern och Vikingatiden och till Medeltiden. Det äldsta genomet i datamängden är från en individ som levde för ungefär 34 000 år sedan.
– Det ursprungliga syftet med projektet forntida mänskliga genom var att rekonstruera 1000 forntida mänskliga genom från Eurasien som ett nytt precisionsverktyg för forskning om hjärnsjukdomar, säger de tre professorerna vid Köpenhamns universitet, som 2018 kom på idén till genbanken och ursprungligen beskrev projektkonceptet: Eske Willerslev, Thomas Werge och Rasmus Nielsen.
Genom att jämföra dessa forntida DNA-profiler med nu levande individers DNA och kombinera med forskning inom en lång rad olika vetenskapliga discipliner var tanken att kunna utveckla ett vetenskapligt precisionsverktyg som skulle göra det möjligt att följa olika hjärnsjukdomars geografiska spår och deras genetiska utveckling så långt tillbaka i tiden som möjligt för att gå ny medicinsk och biologisk förståelse för dessa sjukdomar – genom att jämföra information från de gamla DNA-profilerna med data från flera andra vetenskapliga discipliner.
Neurologiska och psykiatriska sjukdomar
Sjukdomarna som bedömdes som möjliga kandidater att börja med att undersöka var neurologiska hjärnsjukdomar som Parkinsons, Alzheimers och multipel skleros (MS) samt psykiatriska som exempelvis ADHD och schizofreni.
2018 vände sig de tre professorerna till Lundbeckfonden – en stor dansk forskningsstiftelse – för finansiering. De tilldelades ett femårigt forskningsanslag på totalt 60 miljoner danska kronor (ca 8 miljoner euro) för projektet som skulle koordineras vid Köpenhamns universitet via ett nyetablerat centrum, Lundbeckstiftelsen GeoGenetics Centre.
– Skälet till att bevilja ett så stort forskningsanslag till detta projekt, som Lundbeckstiftelsen gjorde redan 2018, var att om allt fungerade skulle det representera ett banbrytande sätt att få en djupare förståelse för den genetiska arkitekturen som ligger bakom hur hjärnsjukdomar utvecklades över tiden. Och hjärnsjukdomar är vårt specifika fokusområde, säger Jan Egebjerg, forskningschef för Lundbeckstiftelsen.
Lundbeckstiftelsen stöder även iPYSCH-konsortiet, en av de största studierna globalt av genetiska och miljömässiga orsaker till autism, ADHD, schizofreni, bipolär sjukdom och depression, där fokus också ligger på att göra genetiska riskprofiler för dessa sjukdomar så exakt som möjligt.
Resultaten som rapporteras i Nature underbyggdes genom att jämföra datamängden av forntida genom med avidentifierade genetiska data från dels det stora danska iPSYCH-konsortiet och DNA-profiler från 400 000 nutida individer som är registrerade i UK Biobank.
– Storleken på datamängden har avsevärt förbättrat både användbarheten och precisionen i resultaten, säger professor Eske Willerslev, expert på analyser av förhistoriskt DNA vid Köpenhamns universitet och University of Cambridge.
Stort intresse
Utgångspunkten för projektet var experimentell, berättar professor Thomas Werge, expert på genetiska orsaker bakom mentala störningar:
– Vi ville samla in forntida mänskliga exemplar för att se vad vi kunde få ut av dem, som att försöka förstå en del av miljöbakgrunden till hur sjukdomar och störningar utvecklats. Som jag ser det är det ganska unikt att projektet antog så stora, komplexa proportioner att Nature ville att det beskrevs i fyra artiklar.
Den danska genbanken har de senaste åren fått allt fler förfrågningar från forskare från hela världen som vill undersöka alla möjliga slags sjukdomar. I och med att den genererar många nya vetenskapliga upptäckter kommer den att göras allt mer fritt tillgänglig, försäkrar Thomas Werge, Eske Willerslev och Rasmus Nielsen:
– De fyra artiklarna i Nature visar att den stora mängden data fungerar som ett precisionsverktyg som kan ge nya insikter om sjukdomar, i kombination med analyser av dagens mänskliga DNA-data och input från flera andra forskningsfält.
Det i sig är helt fantastiskt, menar Eske Willerslev:
– Det råder ingen tvekan om att den kommer att ha tillämpningar i många olika sammanhang inom sjukdomsforskning. När nya vetenskapliga upptäckter som härrör från genbanken publiceras, kommer mer data gradvis att göras fritt tillgänglig för alla forskare. I slutändan kommer den fullständiga datamängden att vara öppen för alla.
Saknade sekvenser kan rekonstrueras
Ett blodprov från en individ är tillräckligt för att kunna kartlägga personens DNA utan större svårigheter. Desto mer komplicerat blir det när man arbetar med arkeologiskt material och ska återskapa en DNA-profil utifrån benrester eller tänder från en individ som varit död i tusentals år. När en person legat begravd så länge har DNA:t försämrats och DNA-sekvenserna från skelettrester kommer därför vanligtvis att vara fragmenterade.
Genom en speciell teknik som bygger på en extremt komplex matematisk modell som baserats på miljontals data från mänskliga DNA-profiler går det däremot att ”fylla i luckorna” för de sekvenser som saknas. På det sättet kan forskarna rekonstruera saknade sekvenser med sådan precision att den historiska arvsmassan går att använda och blir tillförlitlig i en nutida vetenskaplig kontext.
Professor Rasmus Nielsen, expert på statistiska och beräkningsmässiga analyser av forntida DNA, var ansvarig för att planera de statistiska och bioinformatiska analyserna av informationen från de gamla tänderna och benen. En överväldigande mängd data, där DNA:t ofta var allvarligt försämrat.
– Ingen hade tidigare analyserat så många gamla genom. Nu var vi tvungna att ta reda på hur vi skulle hantera så stora datamängder. Problemet var att rådatan är väldigt svår att arbeta med eftersom man får många korta DNA-sekvenser med många fel, och då måste de sekvenserna vara korrekt mappade till rätt position i det mänskliga genomet. Dessutom är det frågan om kontaminering från alla mikroorganismer som finns på de gamla tänderna och benen.
– Föreställ dig att ha ett pussel som består av miljontals bitar blandat med fyra andra ofullständiga pusseluppsättningar och sedan köra allt det i diskmaskinen i en timme. Att plocka ihop allt efteråt är ingen lätt uppgift, säger Rasmus Nielsen.
Kontakt:
Eske Willerslev; ewillerslev@sund.ku.dk
Thomas Werge; thomas.werge@regionh.dk
Rasmus Nielsen; rasmus_nielsen@berkeley.edu
Kristian Kristiansen; kristian.kristiansen@archaeology.gu.se
Fyra publiceringar i Nature
Population Genomics of Postglacial Western Eurasia (Allentoft et al.)
The Selection Landscape and Genetic Legacy of Ancient Eurasians (Irving-Pease et al.)
100 Ancient Genomes Show Repeated Population Turnovers in Neolithic Age Denmark (Allentoft et al.)
Två av artiklarna i Nature är relaterade till forskningsprojektet Rise II som finansieras av Riksbankens jubileumsfond och är ett samarbete mellan Institutionen för historiska studier vid Göteborgs universitet, Köpenhamns universitet och Lundbeck Foundation GeoGenetics Centre. De två andra artiklarna i Nature, om stenåldern, använder material från det mångåriga samarbetet mellan Göteborgs universitet och Köpenhamns universitet i forskningsprojekten Rise I och Rise II. Ett samarbete som inleddes redan 2011.
