Metastaser använder delade blodkärl för att kunna växa
För första gången visar forskare vid Göteborgs universitet att metastaser hos patienter med malignt melanom får tillgång till blodomloppet inte bara genom att nya förgreningar växer ut, utan också genom en betydligt snabbare process där blodkärl delar sig på längden. Fyndet öppnar upp en gammal forskningsidé, om att blockera blodkärlens utbredning för att hämma tumörers tillväxt.
Liksom alla andra organ behöver tumörer tillgång till blodsystemet för att kunna växa. För femtio år sedan visade den amerikanske läkaren och forskaren Judah Folkman att cancerceller lurar kroppen att ge tumörer tillgång till blodsystemet, genom att utsöndra molekyler som stimulerar utväxt av nya blodkärl.
Folkman la då också fram idén att tumörer utan tillgång till blodkärl aldrig skulle kunna bli mer än någon millimeter i diameter. Det blev startskottet för många års intensivt arbete bland cancerforskare, som under 1990-talet utmynnade i att tillväxtfaktorn VEGF identifierades som en signal till intilliggande blodkärl att de ska skicka iväg en ny förgrening.
Men de som hade hoppats på att detta skulle bli det stora botemedlet för all cancer med solida tumörer blev besvikna, eftersom de läkemedel som blockerar tillväxtfaktorn inte alls visade sig vara så effektiva.
Nytt sätt för blodkärl att sprida sig
I mitten av 1980-talet, i skuggan av den intensiva forskningen kring hur nya grenar växer ut från ett blodkärl, så kallad sprouting angiogenes, visade forskare i Schweiz att blodkärl också kan dela sig på längden, intussusceptiv angiogenes.
Att blodkärl kan växa ut med nya grenar har varit känt i närmare 200 år, men intussusceptiv angiogenes är fortfarande ett relativt okänt fenomen, med bara omkring 150 vetenskapliga artiklar publicerade om ämnet.
I ett omfattande arbete har forskare vid Göteborgs universitet undersökt avbildningar av tiotusentals kärl i metastasprover från patienter med malignt melanom. I en publicering i tidskriften American Journal of Pathology kan de nu för första gången visa att denna form av kärlnybildning förekommer i metastaser vid malignt melanom.
Tidskrävande arbete
– Det har tagit lång tid, där vi noggrant gått igenom av bilder från patienters metastaser för att hitta de små strukturer som är tecken på att blodkärlen håller på att dela sig. Vi har letat efter små pelare i blodkärlen, som uppstår strax innan kärlet delar på sig. Pelarna är extremt små, bara en tjugondel av ett hårstrå i tjocklek, säger studiens förstaförfattare Ankur Pandita, doktorand vid Göteborgs universitet och ST-läkare inom onkologi på Sahlgrenska Universitetssjukhuset.
Max Levin är, adjungerad universitetslektor vid Göteborgs universitet, onkolog på Sahlgrenska Universitetssjukhuset, och korresponderande författare:
– Att tumörer har ett alternativt sätt att få tillgång till blodkärl kan förklara varför försöken med VEGF under 90-talet inte blev en framgång. Intussusceptiv angiogenes är ett oerhört kraftfullt sätt för blodkärl att sprida sig i en vävnad. På mindre än en timme har blodkärlet bildat pelaren som gör det redo att dela på sig, säger han.
Möjligt läkemedel
Gruppen kombinerade epifluorescens och konfokalmikroskopi för att kunna visualisera pelarna inuti kärlen i tumörproverna. Med RNA-sekvensering har forskarna börjat identifiera faktorer som krävs för att delningen av blodkärl ska ske, där proteinetfamiljen matrix metalloproteinaser verkar spela en viktig roll för den uppluckring av blodkärlsväggarna som krävs för att kärl ska kunna dela sig på längden.
– Vi visar att intussusceptiv angiogenes kan bidra till att dottertumörer hos patienter med metastaserad malignt melanom växer till sig. Det finns redan idag läkemedel som hämmar MMP proteiner. Vi har kunnat se att det hindrar att det bildas pelare i metastaser i cellodling, och läkemedlen kan vara en kandidat att ingå i en behandlingsarsenal, där det kan bidra till att metastaser för patienter med malignt melanom hålls tillbaka, säger Max Levin.
I nästa steg kommer gruppen att använda en ny teknik, spatial transciptomics, för att analysera genuttrycket i blodkärlspelare. Målet är att identifiera vilka proteiner och signalvägar som är startsignalen för intussusceptive angiogenes. Parallellt arbetar gruppen med att identifiera musmodeller för malignt melanom där intussuceptive angiogenes bidrar till tumörtillväxt.
Titel: Intussusceptive Angiogenesis in Human Metastatic Malignant Melanoma