Under de senaste åren har nya behandlingar förbättrat de kliniska resultaten för barn med högriskvarianten av neuroblastom, men den långsiktiga överlevnaden är fortfarande bara 50 procent.
– Vi strävar mot bättre och snällare behandlingsmetoder. Idag är genetisk kartläggning en av stöttepelarna i undersökningar av sjukdom. De proteinanalyser som vi använt i den här studien ger ännu djupare förståelse, och kan sannolikt bli en del av vården i framtiden. Proteinanalyser öppnar för precisionsmedicin, med bättre överlevnad och färre biverkningar, säger Susanne Fransson, forskare vid Göteborgs universitet, som gjort viktiga bidrag i forskningen bakom publiceringen.
Pojke med neuroblastom
Studien handlar om en 6-månaders pojke som behandlades för ett ovanligt neuroblastom på Karolinska Universitetssjukhuset. Han var mycket påverkad av sin cancer men upprepade cytostatikabehandlingar gav inte den förbättring som läkare och familj hoppades på. Efter en operation där primärtumören togs ut kunde man göra nya genetiska analyser, bland annat helgenomsekvensering, och även proteinanalyser av tumören.
För studien genomförde forskaren Ganesh Umapathy proteinanalyser i Bengt Hallbergs laboratorium vid Göteborgs universitet. Analyserna visade att de två proteinerna ALK och TRKA, som är kända för att driva sjukdomsutveckling i cancer, var aktiverade. Analyserna visade också att andra proteiner som har betydelse för celltillväxt var aktiverade nedströms i signalvägarna.
– Aktiverade ALK och TRKA behandlas i andra cancersjukdomar med precisionsmedicinering, kommenterar Ruth Palmer, professor i molekylär cellbiologi vid Göteborgs universitet.
Ny mutation drivande i neuroblastom
– Fyndet av en ny kromosomförändring, 2p gain, som inte hade upptäckts vid diagnosen, föranledde närmare undersökningar av de gener som kodas på det kromosomavsnittet, berättar Diana Treis, barnläkare och doktorand vid Barncancerforskningsenheten på Karolinska Institutet, som också är en av huvudförfattarna bakom studien.
Det laboratorium vid Göteborgs universitet som leds av Tommy Martinsson, professor i cancergenetik, ansvarar för alla genetiska analyser av neuroblastom-patienter i Sverige.
– Fyndet med 2p gain betyder att den delen av kromosomen har mellan fyra och åtta kopior fler av de gener utryckta jämfört med normalt, ett så kallat överuttryck som medför ökad celltillväxt. Detta kan vara en anledning varför ALK receptorn är aktiv, säger han.
– Vid undersökning av gensekvensen hittades ingen mutation i ALK sekvensen. Istället fann man en mutation i det nyligen identifierade protein som binder till och aktiverar ALK,-liganden ALKAL2, säger Susanne Fransson.
Med den informationen kunde Ruth Palmers grupp vid Göteborgs universitet för första gången visa att också en mutation i ALKAL2 och följande aktivering av ALK-liganden skulle kunna bidra till uppkomst av neuroblastom.
Snabbt tillfrisknande med ny behandling
Strax innan pojken fyllde två år kunde han påbörja en ny behandling riktad mot ALK och TRKA. Per Kogner, professor vid Karolinska Institutet och barnonkolog på Astrid Lindgrens Barnsjukhus, berättar att efter bara två veckor med den nya behandlingen mådde pojken så bra att familjen frågade om de kunde få åka iväg på skidsemester.
Behandlingen gjordes med läkemedlet, entrectinib, som används för målinriktad behandling av cancer där just ALK och TRKA proteinerna är aktiverade, exempelvis vid hjärntumörer eller lungcancer. För barn med neuroblastom öppnades vid tiden för behandlingen en internationell klinisk studie, men patienten var för ung att inkluderas i denna. Genom att ansöka om så kallat ”compassionate use” hos Läkemedelsverket och med stöd av läkemedelsbolaget och efter tillstånd från sjukhusets chefläkare och jurister kunde entrectinib ändå snabbt sättas in.
– Det här är det första fallet i världen, med den här cancerformen och den här biologin, som får just den här målinriktade behandlingen, säger Per Kogner och fortsätter:
– En patient är alltid unik i hur vi behandlar och följer upp. Men det blir än mer tydligt när vi pratar om precisionsmedicin då det kan handla om enstaka patienter med en unik profil där vi nu kan individanpassa behandlingen. Därför kan det vara svårt att veta hur vi ska skräddarsy behandlingen, och hur länge den ska pågå.
Efter fem år med behandlingen har tumören krympt så att den nästan är helt borta. Per Kogner och hans kollegor kommer att fortsätta följa pojken för att se om och när behandling kan avslutas.
Kan få betydelse för fler barn
Utvecklingen av genetiska diagnostiska verktyg och hur de används i klinisk rutin har gått snabbt framåt de senaste åren.
Tommy Martinsson, professor vid Göteborgs universitet berättar att idag skulle helgenomsekvensering av ett barn som får neuroblastom i princip göras dag ett i en utredning. Det kommer att ge mer detaljerad information mycket snabbare.
– Den här studien visar hur helgenomsekvensering tillsammans med proteinanalys och molekylärbiologi ger möjlighet till ny målinriktad behandling, säger Tommy Martinsson.
Ett pussel att lägga för varje enskild patient
Precisionsmedicin är ett pussel att lägga för varje enskild patient som behandlas. Avancerade metoder för att undersöka både genom och cellaktiviteten ger mycket värdefull information. Därutöver måste det också finnas läkemedelssubstanser, kliniska studier för att studera nya målinriktade behandlingar och den molekylärbiologiska kunskapen om signalvägar.
Nu kan alla barn med cancer, cirka 350 barn varje år, erbjudas helgenomsekvensering redan vid diagnosen via ett nationellt pilotprojekt inom Genomic Medicine Sweden, GMS, en nationell ansats som är unikt ur ett internationellt perspektiv.
– Utöver att ge nya behandlingsmöjligheter för dessa barn så kommer pilotstudien också att visa på nyttan och hur helgenomsekvensering skulle kunna införas i sjukvården även för andra cancerformer, säger Per Kogner.
Titel: Sustained Response to Entrectinib in an Infant With a Germline ALKAL2 Variant and Refractory Metastatic Neuroblastoma With Chromosomal 2p Gain and Anaplastic Lymphoma Kinase and Tropomyosin Receptor Kinase Activation
