Ny studie visar hur nervkopplingar i hjärnan bildas
För att nervceller i hjärnan ska bilda nya kopplingar till varandra krävs att proteinet liprin-alfa dockar in till receptorer som exempelvis neurexin. Det visar en studie från Göteborgs universitet. Det är en grundläggande upptäckt om hur hjärnan fungerar, som i förlängningen kan få betydelse för sjukdomar som autism och schizofreni.
Resultaten publiceras av tidskriften Nature Neuroscience. Forskningen har genomförts i internationellt samarbete, framför allt med ett laboratorium vid Heidelbergs universitet i Tyskland.
En synaps är den plats där en nervcell kontaktar en annan cell. Dessa sammankopplingar mellan nervceller möjliggör det flöde av information i hjärnan där våra tankar, handlingar och känslor uppstår. Hjärnan bildar nya synapser genom hela livet, och tar också bort synapser som inte längre behövs, sannolikt för att möjliggöra inlärning och långtidsminne.
Genförändrade odlade nervceller
Bildande av synapser styrs genom signaler via mottagarproteiner (så kallade receptorer) som finns på nervcellernas yta. En sådan receptor är neurexin. Forskare har länge försökt ta reda på exakt hur det går till när nya synapser bildas men det har visat sig svårt att klarlägga specifika steg i processen. Vilken roll neurexin spelar har exempelvis diskuterats eftersom tidigare studier gett motsägelsefulla resultat.
Förstaförfattare är Berta Marco de la Cruz, doktorand på Institutionen för biomedicin. Hon har utvecklat ett nytt modellsystem som kombinerar odlade mänskliga nervceller med gensaxen CRISPR. Med stöd från CCI Core Facilities har hon sedan studerat cellerna med avancerad mikroskopi.
– Modellsystemet tillåter oss att rekonstruera synapser i genförändrade mänskliga nervceller. Vi har kunnat visa hur receptorprotein på nervcellernas yta bidrar till att en synaps bildas när två nervceller möts, säger Berta Marco de la Cruz.
Genetiskt blockerad synapsbildning
Forskningssamarbetet har letts av Fredrik Sterky, docent på Institutionen för biomedicin, knuten till Wallenbergcentrum för molekylär och translationell medicin (WCMTM):
– Detta är så vitt vi vet första gången någon lyckats blockera synapsbildning på genetisk väg, säger Fredrik Sterky och fortsätter:
– Man har vetat att neurexin och andra receptorprotein spelar en roll, men det har inte tidigare gått att visa att neurexin behövs för att processen att bilda synapser ska inledas, och inte bara för att senare definiera dess egenskaper. Man har heller inte vetat hur det går till när neurexin i så fall startar det maskineri som sitter på insidan av cellmembranet innan synapsen börjar bildas.
En kedja av signaler
Studien identifierar en proteinfamilj kallad liprin-alfa som nödvändig för att mänskliga nervceller ska kunna bilda nya synapser. När forskarna tog bort alla former av liprin-alfa i mänskliga nervceller kunde nervcellerna inte längre bilda strukturella och funktionella synapser. Genom ytterligare försök kunde forskarna visa att antingen neurexin eller dess partner (en receptorfamilj som heter LAR-PTP) behövs för att rekrytera liprin-alfa till den plats där en synaps ska bildas. Detta visar att dessa receptorprotein behövs både för att bilda synapser och för att definiera dess egenskaper.
Synapser som inte fungerar som de ska bidrar till olika neuropsykiatriska tillstånd. En av de gener som kodar för receptorproteinet neurexin är en välkänd genetisk riskfaktor för både schizofreni och autism. Förlust av synapser tros också ligga bakom symtom vid neurodegenerativa sjukdomar som exempelvis Parkinsons och Alzheimers sjukdom. Att förstå proteinets funktion kan bidra med insikter om hur dessa sjukdomar uppstår.
– Förenklat kan man säga att autism tros uppstå till följd av påverkad synapsbildning, medan hypotesen för schizofreni är att sjukdomen uppstår till följd av överdriven nedbrytning av synapser. Vår modell stödjer dessa hypoteser, säger Fredrik Sterky.
Forskarna arbetar nu vidare med modellsystemet för att identifiera faktorer som stabiliserar nybildade synapser. Målet är att systemet kan bidra till nya behandlingar skulle kunna skydda känsliga synapser under olika sjukdomstillstånd, till exempel schizofreni.
TEXT: Elin Lindström
- Artikel: Liprin-α proteins are master regulators of human presynapse assembly; https://www.nature.com/articles/s41593-024-01592-9
---------------------------------------------------
VÄLKOMMEN PÅ DISPUTATION
10 maj, 13:00-16:00
Hörsal Arvid Carlsson, Academicum, Medcinaregatan 3
eller via Zoom.