Stora genombrott i forskningen om proteiner belönas

Proteiner byggs upp av ett tjugotal aminosyror i avancerade strukturer i tre dimensioner. Aminosyrorna kopplas ihop på olika sätt som skapar långa veckade strukturer som avgör proteinernas funktion.  

Att kartlägga ett proteins alla olika strukturer var förr ett riktigt hästjobb. Men det var innan årets pristagare Demis Hassabis och John Jumper år 2020 presenterade en AI-modell, Alphafold2, som kunde förutspå alla möjliga strukturer som ett protein kan ha.

Dramatisk förbättring

– Det är en dramatisk förbättring. I början kristalliserades ett protein för att kunna identifiera positionen på alla ingående aminosyror med röntgenkristallografi, det hade över 60 år på nacken. Nu finns det en stor databas med alla olika strukturer, fri för oss forskare att använda, säger Gergely Katona, professor i biokemi vid Göteborgs universitet.

Att veta hur proteinernas struktur ser ut i olika celler för olika funktioner öppnar många dörrar, bland annat inom läkemedelskemi. Det blir lättare att påverka ett proteins funktion om du vet hur aminosyrorna är organiserade och var någonstans du ska sätta in stöten. Men då måste läkemedlet passa in och tas emot av proteinet.

Bygger egna proteiner

Det leder till den tredje pristagaren David Bakers upptäckt. I början av 2000-talet utvecklade han ett sätt att bygga egna proteiner med hjälp av aminosyror. Genom många observationer och egen erfarenhet kunde han designa nya proteiner som kan användas i läkemedelstillverkning.

– Att ha tillgång till korrekta proteinstrukturer är helt avgörande vid utveckling av nya läkemedel, eller för att förstå hur olika proteiner interagerar och reglerar cellernas funktioner, både i friska celler och vid sjukdomstillstånd. Med arbetet från David Bakers forskargrupp kan vi numera dessutom designa helt nya proteiner som kan agera som läkemedel eller användas för att mäta förekomst av kemikalier i prover, säger Leif Eriksson, professor i fysikalisk kemi vid Göteborgs universitet.

Leif Eriksson är en flitig användare av AI för att hitta rätt molekylstruktur på den medicin som ska påverka ett visst protein.

– Utvecklingen av AI-baserade Alphafold har i det avseendet helt revolutionerat strukturbiologin och gjort tillgängligt noggranna proteinstrukturer som annars skulle tagit enormt lång tid att få tillgång till, och har öppnat upp helt nya forskningsinriktningar. En fantastisk utveckling där det egentligen bara är vår fantasi som sätter gränser, säger Leif Eriksson.

Mycket forskning återstår

Gergely Katona är noga med att påpeka att även med de här stora framstegen kvarstår många gåtor att lösa i proteinernas värld.

– Ja, till exempel så är det cirka en tredjedel av alla proteiner i människan som saknar en stabil struktur. Dessa kan inte Alphafold beskriva korrekt. Så vi behöver fortsätta med empirisk forskning parallellt med den AI-baserade forskningen.  

Forskning på proteinrörelser

Bild

Det pågår även AI-forskning på Göteborgs universitet på proteinernas rörelser och inte bara deras struktur. Funktionen innebär ofta förändringar i struktur över tid, och tidsskalorna i processerna sträcker sig från femtosekunder (10^-15 sekunder) till år. Följaktligen måste simuleringarna ta små steg på femtosekunder för att vara meningsfulla och de beräkningarna skulle enligt vissa uppskattningar uppta upp till 20% av alla högpresterande datorresurser globalt.

– Ett mål för vårt team är därför att utveckla AI-metoder för att påskynda simuleringen av dessa tekniker genom att utforma system som gör det möjligt för oss att förutsäga hur ett protein kan röra sig på mycket längre tidsskalor utan explicit simulering. En sådan teknik skulle kunna möjliggöra förståelse av grundläggande processer på tids- och längdskalor som är mer anpassade till biologin, säger Simon Olsson, docent på Institutionen för data- och informationsteknik vid Göteborgs universitet och Chalmers.