Fragilt X-syndromet

Definition

Fragil X-syndromet orsakas av en förändring (mutation) i en gen på X-kromosomens långa arm (Xq27.3). Genen benämns FMR-1 (fragile X mental retardation 1). Syndromet är den vanligaste ärftliga orsaken till utvecklingsstörning och nedärvs X-bundet recessivt. Diagnos ställs genom DNA-analys i blodprov. Genförändringen innebär att en trinukleotidsekvens, tre genetiska nukleotidbaser, CGG, upprepas ett för stort antal gånger. I allmänhet föreligger sådan upprepning mellan 5–44 gånger i genen. Om en person har en FMR1-gen med 55–200 CGG-tripletter föreligger en så kallad premutation.

Vid en fullmutation, det vill säga när antalet upprepningar av nukleotidsekvensen överstiger 200, stängs genen av. Normalt kodar genen för ett protein som är viktigt för nervcellernas kontaktställen (synapser). När genen är avstängd kan det specifika proteinet inte bildas.

Vid en premutation finns en viss produktion av proteinet och de som har en premutation får då inte lika uttalade symptom som vid en fullmutation. Män och kvinnor med en premutation benämns anlagsbärare av Fragil X-syndromet. En premutation är dock instabil och kan öka i storlek när den överförs från mor till barn. Barn till kvinnor med premutation kan således få fragil X-syndromet. Barn med en fullmutation i den aktuella genen har ärvt mutationen från modern, som kan vara bärare av premutation eller ha en fullmutation. Pojkar som ärvt en fullmutation får fragil X-syndromet men flickor med en fullmutation får inte alltid syndromet då de har två X-kromosomer, det vill säga den andra X-kromosomen har en normalt fungerande gen. Döttrar till fäder med premutation blir premutationsbärare med risk att i sin tur få barn med syndromet, medan en premutation inte kan ärvas från far till son.

Symptom

Hos flickor och kvinnor med fullmutation är symtombilden således varierad – en del är kliniskt symtomfria, en del har lindriga symtom, och ytterligare en andel har svåra symtom med utvecklingsstörning. Lindriga symtom hos flickor kan utgöras av inlärningssvårigheter och särskilda problem med oro och ängslan. Det stora flertalet av pojkar med fragil X-syndromet och en del flickor har utvecklingsstörning, som i vissa fall är svår och hos andra av lindrigare grad. Det är mycket vanligt med samtidiga koncentrationssvårigheter/ uthållighetsproblem i kombination med överaktivitet/impulsivitet (ADHD) och också autismspektrumtillstånd, särskilt hos pojkar, är vanligt. Epilepsi förekommer också i ökad utsträckning.

Förekomst

Förekomsten av fragil X-syndromet har för pojkar beräknats till cirka 1/4000 födda och för flickor till cirka 1/ 6000 födda.

Två tillstånd som benämns FXTAS respektive FXPOI har beskrivits hos premutationsbärare. FXTAS innebär ett fragil X-associerat tremor-/ataxisyndrom som framförallt beskrivits hos äldre män med premutation men även hos kvinnor. FXPOI innebär prematur ovariell insufficiens med för tidig menopaus. Vid FXTAS kan också neuropati och autonom dysfunktion föreligga, liksom också olika neuropsykiatriska symtom med nedsatt kognitiv förmåga, särskilt avseende exekutiva funktioner. Det har nyligen också påvisats ökad förekomst av autoimmuna sjukdomar, som MS och hypotyreos, hos premutationsbärare.

Behandling

Behandling vid fragil X-syndromet innefattar habiliteringsinsatser med medicinska, psykologiska/neuropsykologiska, pedagogiska och sociala/stödjande insatser.

I nu pågående studier prövas behandling riktad mot den störning som uppstår till följd av den genetiska förändringen. Det protein som inte kan bildas ska bland annat hämma glutamatreceptorer i hjärnans synapser. När dessa receptorer inte hämmas frisätts glutamat i överskott vilket är skadande för hjärnan. I studier ges nu ett läkemedel som hämmar glutamatreceptorer, en glutamatantagonist, och på så sätt kan frisättning av skadliga proteiner förhindras. Sådana studier bedrivs och utvärderas bland annat vid Gillbergcentrum och på Karolinska universitetssjukhuset.