Retts syndrom

Vad är Retts syndrom?

Retts syndrom (RS) är en utvecklingsneurologisk avvikelse som först beskrevs 1968 av den österrikiske barnläkaren Andreas Rett. Syndromet blev dock inte internationellt känt förrän 1983, då Bengt Hagberg, professor i barnneurologi i Göteborg, beskrev en grupp patienter med exakt samma kliniska mönster som de som Rett hade publicerat. Sedan dess har tillståndet varit känt över hela världen som en av de mer genomgripande utvecklingsneurologiska avvikelserna. Det verkar förekomma i alla länder och inom alla etniska grupper. Tillståndet är en av de vanligast förekommande genetiska orsakerna till neurologiska handikapp. De flesta epidemiologiska undersökningar som gjorts indikerar att ungefär 1 på 10 000 kvinnor drabbas av RS.

Kliniska drag

Retts syndrom är en svår utvecklingsneurologisk funktionsnedsättning som framförallt drabbar flickor och kvinnor. Det finns dock även ett antal dokumenterade fall av pojkar och vuxna män med diagnosen (1). De viktigaste kliniska tecknen är nedsatt kognition, motorik och kommunikationsförmåga. Den s.k. klassiska formen av RS börjar med en period av till synes normal utveckling under barnets första 6–18 månader, följt av en regressionsfas där barnet mister förvärvade färdigheter och uppvisar autistiskt beteende, åtminstone i de tidiga faserna. Andra mycket vanliga kliniska drag är förlorade motoriska färdigheter (inklusive förmågan att använda sina händer för meningsfulla ändamål), minskad tillväxt av huvudet och senare även stereotypa handrörelser samt andningssvårigheter. De flesta lider även av epilepsi, ofta i komplicerad och svårbehandlad form. Dysfunktion i det autonoma nervsystemet är också vanligt förekommande.

Diagnosen Retts syndrom byggde ursprungligen på åtta obligatoriska och åtta bidragande kliniska kriterier (2). Dessa kriterier reviderades 2010 (3) och begränsades då till att inbegripa en regressionsperiod och fyra huvudkriterier: avvikande gång, stereotypa handrörelser samt partiell eller fullständig förlust av både talförmågan och förmågan att använda sina händer för meningsfulla ändamål.

På senare år har många fall av Retts syndrom dokumenterats och studerats, vilket gjort att diagnosens fenotypiska spektrum har utvecklats. Redan 1994 talade man både om en ”klassisk” diagnos och s.k. ”Retts syndrom-varianter” (4). Senaste decenniet har begreppet ”Retts syndrom-liknande tillstånd” tillämpats på individer som visserligen uppvisar många av de kliniska dragen av Retts syndrom men samtidigt inte fullt ut uppfyller de diagnostiska kriterierna. Till skillnad från de klassiska och atypiska varianterna av Retts syndrom är begreppet ”Retts syndrom-liknande tillstånd” inte tydligt definierat (5). Detta har givit upphov till förvirring och många diskussioner om hur man ska förhålla sig till diagnostisering av Retts syndrom.

Genetisk bakgrund

Den huvudsakliga orsaken till Retts syndrom identifierades år 1999 (6). Det fastställdes då att de mutationer som orsakar tillståndet sitter i MECP2-genen, som kodar för metyl-CpG-bindande protein (MECP2). Detta protein verkar ha många viktiga funktioner. Bland annat hjälper MECP2 till att reglera genaktivitet (genuttryck) genom att modifiera kromatin, det komplex av DNA och protein som packar DNA i kromosomer. I hjärnan är MECP2-proteinet även viktigt för att flera olika typer av celler ska fungera, inklusive neuroner. Proteinet spelar troligtvis en viktig roll i att upprätthålla synapser mellan neuroner. Detta gör att Retts syndrom är en stark kandidat att grupperas tillsammans med "synaptogena avvikelser", likt många andra varianter av autismspektrumavvikelser. Vidare förefaller det troligt att MECP2 även kan aktivera andra så kallade målgener.

Mutationer av MECP2-genen återfinns i omkring 97 procent av alla med klassiskt Retts syndrom. Intressant nog kan man dock bara identifiera mutationer hos 50–70 procent av de atypiska fallen. Dessutom kan MECP2-mutationer förekomma hos patienter utan någon som helst RS-fenotyp. Under de senaste 2–3 åren har man funnit mutationer i andra gener än MECP2 hos kvinnor med både klassiskt Retts syndrom och RS-liknande fenotyper. Hittills har man rentav dokumenterat nästan 100 gener som sägs vara förknippade med RS-fenotypen. Det råder inget tvivel om att RS mestadels beror på mutationer i MECP2, men det verkar alltså även som att mutationer i ett flertal andra gener kan knytas till RS. Skälet till detta är ännu oklart, men det säger oss att Retts syndrom måste vara en klinisk diagnos, baserad på tydliga diagnostiska kriterier.